Le Diete ad Alto Contenuto di Fosfati Causano Ipertensione Dirottando la Segnalazione dei Fattori di Crescita Cerebrali

Il fosfato inorganico è onnipresente negli alimenti trasformati come conservante e esaltatore di sapidità, spingendo l'apporto alimentare medio ben al di sopra delle dosi giornaliere raccomandate. Sebbene sia noto da tempo che livelli elevati di fosfato danneggino la salute cardiovascolare nei pazienti affetti da malattia renale cronica, i meccanismi coinvolti nella popolazione generale sono stati poco compresi. Questo studio, pubblicato su Circulation, svela una via patogenetica precedentemente non riconosciuta, centrata nel cervello, che collega il consumo eccessivo di fosfato all'ipertensione e alla disregolazione del sistema nervoso simpatico.

Utilizzando ratti maschi Sprague-Dawley alimentati per 12 settimane con una dieta a normale contenuto di fosfato (NP, 0,6%) o con una dieta ad alto contenuto di fosfato (HP, 1,2%), i ricercatori hanno dimostrato che gli animali sottoposti a dieta HP sviluppavano una pressione arteriosa media elevata e un riflesso pressore da esercizio (EPR) esagerato — ossia la risposta cardiovascolare alla contrazione del muscolo scheletrico. La dieta HP ha aumentato significativamente l'FGF23 sierico (15,3 vs. 8,9 pM) e, aspetto cruciale, l'FGF23 nel liquido cerebrospinale (8,3 vs. 7,2 pM), con una significativa correlazione positiva tra i due valori. La proteina FGF23 risultava elevata nel tronco encefalico e nella corteccia cerebrale, ma non nell'ippocampo, degli animali HP.

Per stabilire che l'FGF23 circolante possa penetrare fisicamente nel cervello, FGF23 marcato con infrarosso è stato iniettato per via endovenosa e seguito mediante microscopia a fluorescenza. La proteina è comparsa nel plesso corioideo, nel bulbo rachidiano, nel nucleus tractus solitarius (NTS), nel bulbo ventrolaterale rostrale (RVLM) e nel bulbo ventrolaterale caudale (CVLM) — tutti centri chiave di controllo cardiovascolare autonomico — persino a dosi 100 volte inferiori alla dose standard del tracciante. Una proteina di controllo con peso molecolare simile (osteopontina) non è comparsa in queste regioni, escludendo una fuoriuscita aspecifica.

L'iniezione intracerebroventricolare (ICV) di PD173074, un inibitore pan-FGFR1–4, ha attenuato drasticamente le risposte esagerate dell'attività nervosa simpatica renale (RSNA) e della pressione arteriosa media (MAP) alla contrazione muscolare nei ratti HP (ΔRSNA ridotta dall'84±53% al 32±25%; ΔMAP da 35±14 a 9±7 mmHg), senza influenzare gli animali NP. In modo sorprendente, l'iniezione periferica IV dello stesso inibitore non ha avuto alcun effetto, confermando la natura centrale del meccanismo. La somministrazione ICV di BLU9931, un inibitore relativamente selettivo di FGFR4, ha replicato questi risultati esclusivamente nei ratti HP. Al contrario, AZD4547 (inibitore di FGFR1–3) e un peptide C-terminale dell'FGF23 che blocca la segnalazione dipendente dall'α-Klotho non hanno prodotto effetti significativi in nessuno dei due gruppi, indicando specificamente FGFR4 — che segnala in modo indipendente dall'α-Klotho — come il mediatore critico.

Questi risultati definiscono un nuovo paradigma fisiopatologico: eccesso di fosfato alimentare → aumento dell'FGF23 circolante → attraversamento della barriera emato-encefalica da parte dell'FGF23 → attivazione di FGFR4 nel tronco encefalico → iperattivazione simpatica e ipertensione. Questa via è distinta dalla classica segnalazione periferica FGF23/α-Klotho a livello renale e cardiaco, e rappresenta un meccanismo centrale distinto del danno cardiovascolare indotto dal fosfato.