Livelli Più Elevati di Klotho Proteggono il Cervello che Invecchia dal Declino Cognitivo Nonostante l'Atrofia

Klotho è una proteina associata alla longevità i cui livelli circolanti diminuiscono con l'età e sono stati precedentemente collegati a migliori esiti cognitivi. Il rapporto tra volume ventricolare e volume cerebrale (VBR), un marker ben validato di atrofia cerebrale, è noto per tracciare il declino cognitivo e la progressione del morbo di Alzheimer (AD). Tuttavia, se la klotho possa modificare—o attenuare—gli effetti cognitivi dannosi dell'atrofia cerebrale non era stato direttamente testato in una coorte clinica.

Questo studio trasversale ha attinto a due coorti consolidate del Wisconsin (Wisconsin Alzheimer's Disease Research Center e Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention), arruolando 308 adulti di mezza età e anziani (età media 61,3 anni; 80% donne; 74% con storia parentale di AD) cognitivamente integri. I partecipanti sono stati sottoposti a test neuropsicologici, MRI strutturale e prelievo di sangue. La α-klotho solubile sierica è stata quantificata tramite ELISA. Gli esiti cognitivi includevano z-score compositi per la cognizione globale, la funzione esecutiva, il richiamo differito e l'apprendimento immediato. Il VBR è stato calcolato come volume ventricolare totale diviso per il volume cerebrale totale × 100.

Nell'intero campione, è emersa un'interazione significativa VBR × klotho per la cognizione globale (β = 0,35, P = .01) e la funzione esecutiva (β = 0,41, P = .01). I partecipanti con livelli più elevati di klotho hanno ottenuto risultati migliori in questi domini anche in presenza di maggiore atrofia cerebrale—uno schema che suggerisce resilienza piuttosto che semplicemente una riduzione dell'atrofia. Il richiamo differito e l'apprendimento immediato non hanno mostrato interazioni significative nell'intero campione.

Le analisi stratificate per età utilizzando una suddivisione mediana (≤61,6 vs. >61,6 anni) hanno rivelato che l'interazione protettiva era limitata al gruppo più anziano. Negli adulti più anziani, livelli più elevati di klotho hanno attenuato l'effetto avverso dell'atrofia sulla cognizione globale (β = 0,59, P = .01), sulla funzione esecutiva (β = 0,71, P = .01) e sull'apprendimento immediato (β = 0,59, P = .03). Il sottogruppo più giovane non ha mostrato interazioni VBR × klotho significative, il che implica che il ruolo neuroprotettivo della klotho diventi particolarmente rilevante con il progredire dell'invecchiamento e l'accumulo dell'atrofia.

Questi risultati sono clinicamente significativi perché suggeriscono che la klotho non si limita a prevenire la perdita strutturale del cervello, ma potrebbe aiutare il cervello a mantenere la capacità cognitiva funzionale nonostante l'atrofia in corso. La specificità dell'effetto in relazione all'età è in linea con la nota traiettoria del declino della klotho nella tarda vita e suggerisce una finestra di opportunità per interventi basati sulla klotho nelle popolazioni anziane. È importante notare che la coorte era arricchita per il rischio di AD tramite storia parentale, rendendo questi risultati direttamente rilevanti per le strategie di prevenzione. I limiti includono il disegno trasversale, il campione prevalentemente femminile e di etnia bianca, e l'impossibilità di stabilire la causalità.