La terapia ormonale è sicura per il cuore nelle donne sotto i 60 anni, ma rischiosa dopo i 70

L'iniziativa sulla salute delle donne (Women's Health Initiative, WHI) aveva originariamente riportato che la terapia ormonale in menopausa aumentava il rischio di malattie cardiovascolari, provocando un drastico calo nell'uso della TOS a livello mondiale. Tuttavia, quei risultati raggruppavano donne in un ampio range di età — dai 50 ai 79 anni — oscurando se le donne più giovani in prossimità dell'inizio della menopausa affrontino gli stessi rischi delle donne più anziane che iniziano la terapia ormonale decenni dopo la menopausa. Questa analisi secondaria, pubblicata su JAMA Internal Medicine, affronta direttamente tale questione concentrandosi sulle donne con sintomi vasomotori (VMS) e stratificando i risultati per fascia d'età.

Lo studio ha analizzato i dati di entrambi i trial ormonali WHI: uno che testava gli estrogeni equini coniugati (CEE) 0.625 mg/day da soli nelle donne sottoposte a isterectomia (10.739 partecipanti), e uno che testava CEE più medrossiprogesterone acetato (MPA) 2.5 mg/day nelle donne con utero intatto (16.608 partecipanti). I dati si estendevano dal novembre 1993 al settembre 2012, con un follow-up mediano di 7,2 anni (CEE da solo) e 5,6 anni (CEE più MPA). L'esito primario era la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), un dato composito che includeva infarto miocardico non fatale, ospedalizzazione per angina, rivascolarizzazione coronarica, ictus ischemico, arteriopatia periferica, malattia delle arterie carotidee e morte per cause cardiovascolari.

La presenza basale di VMS da moderati a gravi era del 27,6% nel gruppo di età 50–59 anni e dell'8,7% nel gruppo 70–79 anni nel trial con CEE da solo, riflettendo il naturale declino nella frequenza delle vampate di calore con l'avanzare dell'età. Tra le donne con VMS, il 96,7% ricordava i sintomi in prossimità dell'inizio della menopausa, suggerendo una popolazione genuinamente sintomatica piuttosto che un'inclusione incidentale. Il CEE da solo ha ridotto i VMS del 41% in modo uniforme in tutte le fasce d'età (RR 0,59; 95% CI 0,53–0,66). Al contrario, CEE più MPA ha mostrato un'attenuazione dell'effetto correlata all'età in modo marcato: la riduzione dei VMS era del 59% nelle donne di età 50–59 anni (RR 0,41), solo del 28% in quelle di 60–69 anni (RR 0,72), ed era essenzialmente assente nelle donne di 70–79 anni (RR 1,20, CI 0,91–1,59; interazione P per trend <0,001).

Per gli esiti ASCVD, il gradiente per età era clinicamente marcato. Le donne di età 50–59 anni con VMS da moderati a gravi non hanno mostrato alcun danno cardiovascolare significativo con nessuno dei due regimi: CEE da solo HR 0,85 (95% CI 0,53–1,35) e CEE più MPA HR 0,84 (95% CI 0,44–1,57). Le donne di età 60–69 anni hanno mostrato un possibile segnale di rischio aumentato con il solo CEE (HR 1,31; 95% CI 0,90–1,90), ma non con la terapia combinata (HR 0,84; 95% CI 0,51–1,39). I risultati più allarmanti sono emersi nelle donne di età 70–79 anni: il CEE da solo ha prodotto un HR di 1,95 (95% CI 1,06–3,59), corrispondente a 217 eventi ASCVD in eccesso per 10.000 anni-persona; CEE più MPA ha prodotto un HR di 3,22 (95% CI 1,36–7,63), corrispondente a 382 eventi in eccesso per 10.000 anni-persona (interazione P per trend rispettivamente 0,03 e 0,02).

Questi risultati hanno implicazioni cliniche significative. Forniscono le prove più solide da trial randomizzati che l'età all'inizio della terapia — e non solo il tipo di ormone o lo stato uterino — è la variabile critica per la sicurezza cardiovascolare della TOS. Le donne di età 50–59 anni che presentano sintomi vasomotori fastidiosi possono ragionevolmente considerare la terapia ormonale con un profilo rischio-beneficio favorevole. Le donne di età 60–69 anni dovrebbero ricevere una consulenza personalizzata, con il riconoscimento dell'incertezza esistente. Le donne di 70 anni e oltre con sintomi vasomotori dovrebbero generalmente evitare la terapia ormonale a causa di un rischio cardiovascolare sostanzialmente elevato, anche se tali sintomi rappresentano un'indicazione riconosciuta al trattamento. È importante notare che questi risultati mettono in discussione anche l'assunzione che la persistenza dei VMS in età avanzata giustifichi necessariamente un'intensificazione del trattamento.