Come l'Invecchiamento e la Meccanica del Flusso Sanguigno Determinano il Deterioramento Metabolico nelle Pareti Arteriose

L'aterosclerosi, il principale fattore alla base delle malattie cardiovascolari, è responsabile di circa il 40% dei decessi negli adulti over 65. Sebbene i fattori genetici ed epigenetici che contribuiscono alla disfunzione endoteliale siano stati ben caratterizzati, il ruolo specifico del metabolismo cellulare nella patologia vascolare legata all'invecchiamento è rimasto poco esplorato. Questa rassegna sistematica sintetizza le evidenze attuali su come l'invecchiamento e le forze emodinamiche interagiscano per riprogrammare il metabolismo delle cellule endoteliali (EC) e accelerare l'aterosclerosi.

Nel sistema vascolare sano, le EC sono metabolicamente quiescenti e dipendono dalla glicolisi aerobica per circa l'85% del loro ATP, piuttosto che dalla fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Questa strategia limita la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e preserva l'ossigeno per i tessuti sottostanti. Lo shear stress laminare (LS) generato dal flusso ematico regolare rafforza questo fenotipo protettivo mantenendo la segnalazione antinfiammatoria, la produzione di ossido nitrico (NO) tramite eNOS e le difese antiossidanti. Al contrario, lo shear stress oscillatorio perturbato (OS) — prevalente nelle biforcazioni e nelle curvature arteriose — attiva reti di segnalazione pro-aterogene, sovraregola la glicolisi mediata da PFKFB3 e induce infiammazione.

L'invecchiamento altera profondamente l'omeostasi metabolica delle EC attraverso molteplici pathway. La glicolisi si disregola: PFKFB3 è sovraespresso nelle placche vulnerabili, promuovendo l'angiogenesi patologica, la EndMT (transizione endotelio-mesenchimale) e l'infiammazione tramite NF-κB e HIF-1α. L'eccesso di lattato derivante da una glicolisi iperattiva acidifica il microambiente extracellulare, compromette la funzione di barriera mediata da VE-caderina e innesca la lattilazione degli istoni (ad es. H3K18la), rafforzando epigeneticamente i programmi genici pro-aterogeni. Al contrario, anche l'ipo-glicolisi (ad es. la soppressione di HK2 e PKM2 mediata da miR-143) compromette la funzione delle EC, sottolineando la necessità di un equilibrio glicolitico preciso.

Il metabolismo degli acidi grassi è analogamente alterato. Mentre le EC normalmente dipendono dall'ossidazione degli acidi grassi (FAO) per sostenere la sintesi nucleotidica e l'equilibrio redox piuttosto che la produzione diretta di ATP, l'invecchiamento e l'OS spingono le EC verso un'aberrante accumulo di lipidi, una FAO compromessa e un'apoptosi mediata dalla ceramide. Anche il metabolismo degli aminoacidi — in particolare i pathway della glutammina e dell'arginina — risulta perturbato, riducendo la sintesi di NO e impoverendo i precursori antiossidanti. La disfunzione mitocondriale, che include una ridotta attività della catena di trasporto degli elettroni, elevati livelli di ROS, ridotti rapporti NAD+/NADH e una mitofagia difettosa, aggrava ulteriormente lo stress ossidativo e l'infiammazione nelle EC invecchiate.

La rassegna mette in evidenza metodologie emergenti per profilare il metabolismo delle EC in situ, tra cui la metabolomica a singola cellula, il tracciamento con isotopi stabili e i modelli in flow-chamber che replicano le condizioni di shear fisiologico. Sul piano terapeutico, bersagli quali gli inibitori di PFKFB3, i precursori di NAD+ (NMN, NR), gli attivatori di SIRT1/AMPK e gli induttori di mitofagia mostrano potenziale nel ripristinare l'omeostasi metabolica delle EC. Gli autori sostengono che una prospettiva metabolica a livello sistemico sia essenziale per progettare interventi in grado di prevenire o ritardare l'aterosclerosi nelle popolazioni anziane.