Come i Macrofagi che Invecchiano Favoriscono l'Accumulo di Placche e i Nuovi Modi per Fermarli

L'aterosclerosi rimane la principale causa di morte nel mondo, e comprendere esattamente perché le placche arteriose si formano, diventano instabili e si rompono è essenziale per combatterla. Un numero crescente di evidenze indica i macrofagi — le cellule immunitarie che pattugliano le pareti arteriose — come protagonisti centrali. Quando i macrofagi accumulano lipidi ossidati e subiscono uno stress cronico, si innescano due processi interconnessi: la senescenza cellulare e la morte cellulare programmata (PCD).

Questa revisione sistematica, condotta da ricercatori della Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, esamina come la senescenza dei macrofagi e molteplici vie di PCD interagiscano per accelerare la malattia aterosclerotica. I macrofagi senescenti sono caratterizzati da un arresto irreversibile del ciclo cellulare, disfunzione mitocondriale e dalla secrezione di un cocktail pro-infiammatorio noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). I segnali del SASP amplificano l'infiammazione locale e compromettono in modo critico l'efferocitosi — il processo mediante il quale le cellule morte vengono eliminate dalle placche — determinando l'espansione del nucleo necrotico e l'instabilità della placca.

Nel frattempo, le vie di PCD — tra cui apoptosi, necroptosi, piroptosi, ferroptosi e autofagia — svolgono ciascuna un ruolo dipendente dal contesto. In particolare, la necroptosi e la piroptosi disregolate alimentano il nucleo necrotico e mantengono attive le cascate infiammatorie. La revisione identifica regolatori molecolari condivisi — NF-κB, mTOR e p53 — che governano sia la senescenza sia la PCD, creando potenziali bersagli per l'intervento terapeutico.

Sul fronte terapeutico, gli autori passano in rassegna un promettente insieme di strategie emergenti: agenti senolitici che eliminano selettivamente le cellule senescenti, inibitori dell'inflammasoma NLRP3 che attenuano l'infiammazione mediata dalla piroptosi, soppressori della ferroptosi e potenziatori dell'autofagia. Tra i composti farmacologici, la quercetina e la melatonina vengono evidenziate come molecole accessibili in grado di modulare queste vie.

Tra i limiti si segnalano la natura prevalentemente preclinica della base di evidenze e la complessità meccanicistica legata al targeting simultaneo di molteplici vie sovrapposte. La traduzione in sperimentazioni cliniche sull'uomo rimane il passo successivo fondamentale.