Un anticorpo umano uccide la Shigella farmacoresistente e previene l'infezione nei topi

La shigellosi rimane un devastante problema di salute globale, che causa malattie diarroiche, ritardo della crescita e morte — in particolare tra i bambini sotto i cinque anni nei paesi a basso e medio reddito. <i>Shigella sonnei</i>, la specie dominante nei paesi ad alto reddito e sempre più diffusa a livello globale, è ormai sistematicamente resistente a più farmaci e ampiamente farmacoresistente. L'OMS ha elevato <i>Shigella</i> allo status di patogeno ad alta priorità, richiedendo con urgenza nuove strategie profilattiche e terapeutiche. Gli anticorpi monoclonali rappresentano una strada promettente: presentano profili di sicurezza favorevoli, non alterano il microbiota intestinale e possono essere prodotti su larga scala.

Il gruppo di ricerca ha attinto a una fonte unica di campioni umani — volontari che hanno partecipato a un modello di infezione umana controllata (CHIM), ricevendo un vaccino sperimentale contro <i>S. sonnei</i> seguito da un'esposizione batterica deliberata. Le cellule B di questi individui sono state isolate e analizzate attraverso una pipeline ad alto rendimento per la scoperta di anticorpi. L'antigene bersaglio di interesse era l'O-Antigene (OAg), l'unità zuccherina ripetuta immunodominante sul lipopolisaccaride di <i>S. sonnei</i>, composta dagli zuccheri insoliti L-AltNAcA e FucNAc4N non presenti in altre specie di <i>Shigella</i>.

Da questo screening è emerso un anticorpo monoclonale umano di eccezionale rilievo. Ha dimostrato una potente attività battericida sierica (SBA) in vitro, uccidendo <i>S. sonnei</i> a basse concentrazioni. Ha inoltre inibito significativamente l'invasione batterica delle cellule epiteliali in modelli di coltura cellulare, una fase critica della patogenesi di <i>Shigella</i>. Le analisi strutturali e di legame hanno confermato che l'anticorpo si lega specificamente all'unità ripetuta dell'O-Antigene di <i>S. sonnei</i>, in linea con la nota natura sierotipo-specifica dell'immunità protettiva.

In modo cruciale, l'anticorpo ha conferito protezione completa in un modello murino di infezione da <i>S. sonnei</i> — un rigoroso test in vivo del potenziale terapeutico. I topi trattati con l'anticorpo non hanno mostrato alcun segno di malattia dopo l'esposizione batterica. Questa triade composta da attività battericida, capacità anti-invasiva e protezione in vivo — definita dagli autori "multifunzionale" — distingue questo candidato come particolarmente solido.

Il significato più ampio risiede nella piattaforma stessa: combinando le risposte immunitarie umane derivate dal CHIM con lo screening ad alto rendimento degli anticorpi, l'approccio potrebbe essere rapidamente applicato per generare anticorpi contro altre specie di <i>Shigella</i> o contro patogeni completamente diversi. Gli autori propongono che questo candidato possa avanzare come profilattico per i viaggiatori o per i gruppi ad alto rischio, come terapeutico per le infezioni attive, o come reagente diagnostico — colmando un vuoto critico lasciato dall'assenza di qualsiasi vaccino approvato contro <i>Shigella</i>.