I trial sulla malattia di Huntington avanzano rapidamente grazie ai progressi nella terapia genica e nello splicing

La malattia di Huntington (HD) rimane una delle condizioni neurodegenerative ereditarie più difficili da trattare, ma il panorama degli studi clinici non è mai stato così attivo e diversificato. Questo aggiornamento dell'ottobre 2025 del UCL Huntington's Disease Centre sintetizza gli ultimi sviluppi in materia di terapia genica, piccole molecole modulatrici dello splicing, oligonucleotidi antisenso e trattamenti sintomatici.

Il risultato che ha fatto più notizia è rappresentato dai dati topline positivi dello studio di fase I/II AMT-130 di uniQure (NCT04120493/NCT05243017) a 36 mesi di follow-up. AMT-130 è un costrutto a microRNA veicolato da AAV5 (AAV5-miHTT), somministrato tramite infusione intrastriatale, progettato per ottenere un silenziamento duraturo e non allele-selettivo della huntingtina. I dati a 36 mesi rappresentano un traguardo significativo in termini di durabilità per una terapia genica somministrata in un'unica dose nell'HD e supportano la progressione verso studi pivotali.

Due studi di nuova apertura attirano notevole attenzione. FALCON-HD (NCT06873334) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase II/III relativo a SKY-0515 di Skyhawk Therapeutics, che arruola 120 partecipanti con HD in fase precoce (UHDRS TFC ≥10) in Australia e Nuova Zelanda. SKY-0515 è un modulatore orale dello splicing dell'mRNA progettato per ridurre simultaneamente la huntingtina mutante (mHTT) e PMS1, una proteina di riparazione dei mismatch del DNA implicata nell'espansione somatica delle ripetizioni CAG. Gli endpoint primari comprendono i livelli ematici di mHTT, la risonanza magnetica volumetrica cerebrale e l'UHDRS a 12 mesi. Parallelamente, Spark Therapeutics ha avviato uno studio di fase I/II con SPK-10001 (NCT06826612), una terapia genica basata su AAV somministrata tramite infusione intraparenchimale bilaterale nel caudato e nel putamen. Lo studio randomizzato, controllato con procedura simulata (sham) e con escalation di dose, è rivolto a pazienti in stadio HD-ISS 1–2 e include come endpoint primari la variazione dell'UHDRS TFC e la sicurezza.

Il programma di tominersen (RG6042) di Roche in GENERATION HD2 (NCT05686551) continua a reclutare partecipanti e rappresenta un tentativo ridisegnato di dimostrare l'efficacia, dopo la sospensione anticipata di GENERATION HD1 a causa di segnali di sicurezza e futilità. Il nuovo studio applica criteri di selezione dei pazienti più stringenti e schemi di dosaggio rivisti, sulla base di analisi post-hoc. Il programma di votoplam (PTC518) di PTC Therapeutics in PIVOT-HD avanza, con il modificatore orale dello splicing che ha dimostrato una riduzione della huntingtina nelle fasi precedenti; lo studio di estensione (NCT06254482) continua a valutare la sicurezza a lungo termine e gli effetti sui biomarcatori. Viene segnalato anche l'avanzamento di un programma collaborativo PTC Therapeutics/Novartis, sebbene i dettagli specifici sul composto rimangano limitati.

Sul fronte regolatorio, il futuro di pridopidine appare incerto dopo il risultato negativo dello studio PROOF-HD (NCT04556656), che non ha raggiunto il suo endpoint primario. Le discussioni con le autorità regolatorie sono in corso, a sottolineare la difficoltà di tradurre una razionale meccanicistica in beneficio clinico nell'HD. L'aggiornamento segnala inoltre il lancio di NAD-HD (NCT06853743), uno studio randomizzato norvegese monocentrico sulla nicotinamide riboside, mirato al metabolismo del NAD+ nelle forme di HD in stadio precoce-moderato, con una durata di 24 mesi.