L'IL-6 modifica i ritmi circadiani e metabolici in modo differente nei maschi e nelle femmine

L'alterazione circadiana e le malattie metaboliche sono profondamente interconnesse, eppure i messaggeri molecolari che collegano la segnalazione immunitaria alla regolazione biologica del tempo rimangono poco definiti. L'IL-6, una citochina pleiotropica nota per il suo ruolo nell'infiammazione e nel metabolismo energetico, mostra oscillazioni diurne e può modulare geni chiave dell'orologio biologico come la famiglia Period. Questo studio ha indagato se l'IL-6 funga da integratore, sensibile al sesso e alla dieta, dei ritmi circadiani e metabolici.

Utilizzando topi knockout per IL-6 (IL6KO) di entrambi i sessi, di età compresa tra 6 e 7 mesi, i ricercatori hanno eseguito una caratterizzazione circadiana completa in condizioni di luce-buio, oscurità costante e protocolli di re-entrainment, insieme a una profilazione metabolica tramite calorimetria indiretta. Ulteriori esperimenti hanno esaminato gli effetti del digiuno, dell'alimentazione a tempo limitato (TRF) e di una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD). Le analisi molecolari su muscolo, fegato e ipotalamo hanno valutato l'espressione delle proteine dell'orologio biologico e i componenti della segnalazione dell'IL-6. Sono stati inoltre quantificati gli ormoni sessuali steroidei per indagare i contributi endocrini.

In condizioni di dieta standard e normale ciclo luce-buio, i maschi IL6KO hanno mostrato un'indebolita forza del ritmo circadiano, associata a una riduzione significativa del peptide intestinale vasoattivo (VIP) nel nucleo soprachiasmatico (SCN), l'orologio maestro del cervello. Ciò era correlato a un disallineamento della spesa energetica — un periodo allungato e un'acrofase anticipata — suggerendo un disaccoppiamento temporale tra i ritmi comportamentali e metabolici. Le femmine, al contrario, hanno mantenuto l'allineamento circadiano-metabolico in condizioni standard, in parte grazie a riduzioni coordinate della spesa energetica e dell'apporto alimentare, e hanno mostrato livelli elevati di progesterone circolante che potrebbe fornire un buffer ormonale protettivo.

In condizioni di dieta ad alto contenuto di grassi, le vulnerabilità si sono invertite: i maschi IL6KO hanno manifestato una marcata disfunzione metabolica, mentre le femmine IL6KO hanno mostrato a loro volta un indebolimento dei ritmi circadiani, indicando una suscettibilità circadiana indotta dalla dieta. Gli esperimenti di digiuno hanno rivelato un'induzione ritmica dell'IL-6 nel muscolo e nel fegato, suggerendo che l'IL-6 colleghi lo stato metabolico periferico ai programmi dei geni dell'orologio. Gli esperimenti con TRF hanno evidenziato adattamenti sesso-specifici nell'attività anticipatoria al cibo (FAA) e nell'utilizzo dei substrati energetici, identificando l'IL-6 come un nuovo modulatore dell'oscillatore trascinabile dal cibo (FEO) — un sistema circadiano che opera indipendentemente dall'SCN.

Nel complesso, questi risultati identificano l'IL-6 come un mediatore critico della plasticità circadiano-metabolica, con distinti compromessi sesso-dipendenti tra stabilità circadiana e omeostasi metabolica. Lo studio evidenzia la modulazione temporizzata della segnalazione dell'IL-6 come potenziale strategia terapeutica per i disturbi metabolici radicati nel disallineamento circadiano, e sottolinea l'importanza di includere entrambi i sessi nella ricerca circadiana e metabolica.