L'inclisiran riduce LDL del 33% negli adolescenti con un grave disturbo ereditario del colesterolo

L'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è una malattia ereditaria rara ma potenzialmente letale che causa livelli gravemente elevati di LDL colesterolo fin dalla nascita e una malattia cardiovascolare aterosclerotica accelerata nell'infanzia e nella prima età adulta. Si stima che colpisca circa 1 persona su 300.000 nel mondo; la HoFH viene spesso sottotrattata nelle popolazioni pediatriche e la maggior parte dei pazienti non raggiunge mai i target di LDL-C raccomandati dalle linee guida nonostante l'impiego di molteplici terapie ipolipemizzanti. Sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche per i pazienti giovani.

ORION-13 è uno studio di fase 3, multicentrico e bipartitico, condotto in 9 centri distribuiti in 8 paesi, specificamente progettato per colmare questa lacuna. La prima parte dello studio, in doppio cieco e controllata con placebo della durata di un anno, ha arruolato 13 adolescenti (di età compresa tra 12 e <18 anni) con HoFH confermata geneticamente, escludendo i soggetti con il genotipo più grave LDLR null/null, data la loro attività residua del recettore LDL prossima allo zero. Tutti i pazienti presentavano LDL-C superiore a 130 mg/dL nonostante la terapia con statine alla massima dose tollerata. I partecipanti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 a ricevere iniezioni sottocutanee di inclisiran sodico 300 mg o placebo nei giorni 1, 90 e 270. Il valore medio di LDL-C al basale era molto elevato, pari a 272 mg/dL.

L'endpoint primario — la variazione percentuale media dell'LDL-C dal basale al giorno 330, aggiustata per il placebo — è stata di −33,3% (IC 95%: −59,2% a −7,3%). Sei dei 9 pazienti trattati con inclisiran (66,7%) hanno ottenuto una riduzione dell'LDL-C superiore al 15% rispetto a 1 dei 4 pazienti nel gruppo placebo (25%), e 5 dei 9 (55,6%) hanno raggiunto una riduzione superiore al 20% rispetto a nessuno nel gruppo placebo. I livelli di PCSK9 si sono ridotti del 60,2% rispetto al placebo, confermando il coinvolgimento del bersaglio molecolare. Riduzioni significative sono state osservate anche per l'apolipoproteina B (−23,0%), il colesterolo non-HDL (−32,7%) e il colesterolo totale (−27,8%). Le risposte sono risultate eterogenee e correlate al genotipo: i pazienti con almeno una certa attività residua del LDLR hanno risposto meglio rispetto a quelli con uno stato prossimo al null.

I risultati relativi alla sicurezza sono stati complessivamente rassicuranti. Non si sono verificati eventi avversi gravi, interruzioni del trattamento per eventi avversi né decessi. Le reazioni nel sito di iniezione sono state lievi e transitorie. In particolare, per una popolazione pediatrica, i parametri di crescita, lo sviluppo puberale valutato con la stadiazione di Tanner e i livelli ormonali (inclusi LH, FSH, cortisolo, estradiolo/testosterone) non hanno evidenziato problematiche correlate al farmaco. Non sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco.

I principali limiti dello studio sono la dimensione campionaria molto ridotta (n=13), determinata dalla rarità della malattia, e l'assenza di calcoli formali della potenza statistica. Il meccanismo d'azione di inclisiran — che consiste nell'upregolazione del LDLR — implica la necessità di una certa attività residua del LDLR per essere efficace, limitando l'applicabilità ai pazienti con il genotipo più grave null/null. Il follow-up a lungo termine della parte 2 (l'estensione in aperto) sarà fondamentale per confermare la durabilità dell'effetto e la sicurezza nel tempo. Ciononostante, questi risultati sono coerenti con il profilo di efficacia consolidato di inclisiran negli adulti e forniscono prime evidenze significative a supporto del suo utilizzo negli adolescenti con HoFH che conservano un'attività residua minima del LDLR.