L'inibitore JAK/STAT previene le complicanze letali della malaria nei topi con deficit di glucocorticoidi

Questo studio rivoluzionario rivela un meccanismo critico alla base della tolleranza alle malattie nella malaria e identifica un potenziale nuovo trattamento per le complicanze gravi. I ricercatori hanno utilizzato topi geneticamente modificati privi del recettore dei glucocorticoidi (GR) per comprendere come gli ormoni dello stress proteggano dalla gravità della malaria.

Il team ha infettato sia topi normali che topi privi di GR con <i>Plasmodium chabaudi</i>, un parassita della malaria dei roditori che di solito provoca solo sintomi lievi. Mentre tutti i topi normali sono sopravvissuti, circa il 50% dei topi privi di GR è morto tra il 10° e il 13° giorno dall'infezione, nonostante avessero cariche parassitarie identiche. La differenza fondamentale era che i topi privi di GR sviluppavano ipoglicemia grave e infiammazione incontrollata.

Un'analisi metabolica dettagliata ha rivelato che i topi privi di GR presentavano una grave disfunzione nel metabolismo del glucosio. Il loro fegato e la loro milza mostravano un aumento dell'assorbimento del glucosio, deplezione del glicogeno e ridotta produzione di glucosio attraverso la gluconeogenesi. Questo caos metabolico era determinato dall'iperattivazione della via di segnalazione JAK/STAT, in particolare di STAT3, che normalmente aiuta le cellule a rispondere alle citochine ma diventava eccessiva in assenza della regolazione da parte del GR.

I ricercatori hanno quindi verificato se bloccare la via JAK/STAT iperattiva potesse salvare i topi. Il trattamento con ruxolitinib, un inibitore di JAK1/2 approvato dalla FDA utilizzato per alcuni tumori del sangue, ha migliorato drasticamente la sopravvivenza prevenendo l'ipoglicemia e controllando l'infiammazione. È importante sottolineare che il farmaco non ha influenzato i livelli del parassita, confermando che agiva attraverso meccanismi di tolleranza dell'ospite piuttosto che attraverso effetti antimalarici diretti.

Questi risultati hanno implicazioni significative per la comprensione e il trattamento della malaria grave. L'ipoglicemia è uno dei principali predittori di morte nei pazienti umani affetti da malaria, in particolare nei bambini, e i trattamenti attualmente disponibili sono limitati. Lo studio suggerisce che gli inibitori di JAK/STAT come ruxolitinib potrebbero essere impiegati come terapie adiuvanti per prevenire le complicanze metaboliche, mentre i farmaci antimalarici standard eliminano i parassiti. Questo rappresenta un approccio innovativo incentrato sul potenziamento della tolleranza dell'organismo all'infezione, piuttosto che sul semplice contrasto diretto al parassita.