I corpi chetonici proteggono dall'invecchiamento riproduttivo maschile preservando le cellule di Leydig

L'invecchiamento riproduttivo maschile è caratterizzato dal calo dei livelli di testosterone e dalla riduzione della fertilità, ma i meccanismi cellulari sottostanti sono rimasti poco compresi. Questo studio innovativo rivela che una chetogemesi compromessa — il processo metabolico che produce corpi chetonici — nelle cellule di Leydig è un fattore chiave dell'invecchiamento testicolare.

I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell'RNA a singola cellula per analizzare le cellule testicolari di topi giovani (2 mesi) e anziani (24 mesi). Hanno scoperto che le cellule di Leydig, le cellule produttrici di testosterone nei testicoli, sono particolarmente vulnerabili alla senescenza legata all'invecchiamento. In modo sorprendente, queste cellule hanno mostrato un'espressione significativamente ridotta di Hmgcs2, il gene che codifica l'enzima limitante la velocità della chetogenesi.

Il gruppo di ricerca ha riscontrato che le concentrazioni di corpi chetonici (acido β-idrossibutirrico e acido acetoacetico) nei testicoli giovani erano sostanzialmente più elevate rispetto ai livelli ematici, ma diminuivano drasticamente con l'invecchiamento. Quando hanno sperimentalmente silenziato Hmgcs2 nelle cellule di Leydig giovani, ciò ha innescato una senescenza cellulare prematura e ha accelerato l'invecchiamento testicolare. Il meccanismo coinvolge l'acido β-idrossibutirrico che agisce come inibitore dell'istone deacetilasi, promuovendo l'espressione del fattore di trascrizione anti-invecchiamento Foxo3a attraverso una maggiore acetilazione degli istoni.

Aspetto più importante, i ricercatori hanno dimostrato che questo processo è reversibile. Sia il potenziamento genetico della chetogenesi sia la supplementazione orale con acido β-idrossibutirrico hanno ridotto con successo la senescenza delle cellule di Leydig e migliorato la funzione testicolare nei topi anziani. Ciò ha incluso miglioramenti nella produzione di testosterone e nella salute riproduttiva generale.

Questi risultati mettono in discussione gli approcci attuali al trattamento del calo di testosterone legato all'età, che tipicamente si affidano alla terapia ormonale sostitutiva con significativi effetti collaterali. Suggeriscono invece che supportare la produzione naturale di chetoni da parte dell'organismo o ricorrere alla supplementazione potrebbe offrire un approccio più sicuro e fisiologico per mantenere la salute riproduttiva maschile durante l'invecchiamento.