Lo stile di vita batte i farmaci nella steatosi epatica — Ecco cosa dice la ricerca

La MASLD è diventata la malattia epatica cronica più diffusa al mondo, con tassi globali in aumento dal 25,3% nel periodo 1990–2006 al 38% nel periodo 2016–2019. Comprende uno spettro che va dalla steatosi epatica benigna alla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), alla cirrosi e al carcinoma epatocellulare. Oltre agli esiti epatici, la MASLD è sempre più riconosciuta come un disturbo cardiometabolico sistemico — il rischio di malattie cardiovascolari quasi raddoppia nei soggetti affetti, e le comorbilità, tra cui il T2DM, l'ipertensione, l'apnea del sonno e la disfunzione renale, sono comuni. La fibrosi avanzata rimane il predittore più forte della mortalità correlata al fegato e per tutte le cause.

La patogenesi è multifattoriale e coinvolge la suscettibilità genetica (varianti di <em>PNPLA3</em>, <em>TM6SF2</em>, <em>HSD17B13</em>), la disfunzione del metabolismo lipidico epatico, l'insulino-resistenza sistemica, l'infiammazione del tessuto adiposo, le cascate immuno-infiammatorie e l'alterazione dell'asse intestino-fegato. La disbiosi intestinale determina un'endotossiemia portale, attivando le vie dei recettori toll-like epatici. I metaboliti microbici — tra cui il TMAO, gli acidi grassi a catena corta e l'etanolo endogeno — peggiorano direttamente la steatosi e la fibrosi. Fattori ambientali come i interferenti endocrini, l'alterazione del ritmo circadiano e le barriere socioeconomiche influenzano ulteriormente il peso della malattia.

Riguardo alle soglie di perdita di peso, è ben documentata una relazione dose-risposta: una riduzione del peso corporeo ≥5% migliora significativamente la steatosi; ≥7% migliora il punteggio di attività della NAFLD (NAFLD Activity Score) e la necroinfiammazione; e ≥10% può ottenere la risoluzione della MASH e la regressione della fibrosi. La sola restrizione calorica — anche senza esercizio fisico — migliora in modo affidabile gli enzimi epatici, i marcatori di infiammazione e di fibrosi. Esistono differenze tra i sessi: le donne mostrano riduzioni maggiori della massa magra e del colesterolo LDL in condizioni di restrizione calorica.

La qualità dell'alimentazione conta al di là del totale calorico. La dieta mediterranea — ricca di grassi monoinsaturi, fibre, polifenoli e acidi grassi omega-3 — supera costantemente i modelli alimentari occidentali nel ridurre il grasso epatico e l'infiammazione. Anche le diete iperproteiche e i protocolli di digiuno intermittente mostrano efficacia nel migliorare la sensibilità all'insulina e nel ridurre i trigliceridi intraepatici. Al contrario, le diete ricche di grassi saturi, fruttosio, alimenti ultra-processati e zuccheri semplici promuovono la lipogenesi de novo e la disbiosi intestinale. Gli spuntini frequenti si associano in modo indipendente a una maggiore steatosi epatica.

Gli interventi di esercizio fisico — sia l'allenamento aerobico che quello di resistenza — riducono la steatosi epatica, migliorano la flessibilità metabolica e contrastano la sarcopenia, che di per sé peggiora la prognosi della MASLD. Le strategie comportamentali che includono strumenti di salute digitale, il colloquio motivazionale e la presa in carico multidisciplinare migliorano significativamente l'aderenza a lungo termine. Sul piano farmacologico, solo Resmetirom (agonista THR-β, approvato dalla FDA nel 2024) e Semaglutide (GLP-1 RA) hanno dimostrato un beneficio istologico, a conferma del fatto che l'intervento sullo stile di vita rimane il trattamento principale per la maggior parte dei pazienti. Approcci personalizzati, culturalmente sensibili e consapevoli delle disparità socioeconomiche sono essenziali per tradurre le evidenze in risultati concreti e duraturi.