Terapia mRNA epatica ripristina la funzione immunitaria nei topi anziani

Il declino immunitario legato all'età rappresenta una delle sfide più significative nella ricerca sulla longevità, poiché il sistema immunitario che invecchia diventa sempre più vulnerabile a infezioni, tumori e fallimenti vaccinali. Il timo, che produce i linfociti T fondamentali per la funzione immunitaria, si riduce drasticamente con l'età, determinando un repertorio immunitario indebolito e meno diversificato.

Ricercatori del MIT e di Harvard hanno sviluppato un approccio innovativo per affrontare questo problema, riprogrammando il fegato come fabbrica temporanea di fattori di supporto immunitario. Hanno prima condotto una mappatura multi-omica completa su topi giovani e anziani per identificare quali vie di segnalazione immunitaria si riducono con l'età. Questa analisi ha rivelato che le vie di segnalazione Notch, FLT3-L e IL-7 risultavano particolarmente diminuite negli animali più anziani.

Il team ha poi ingegnerizzato mRNA codificanti tre fattori chiave: Delta-like ligand 1 (DLL1) per l'attivazione di Notch, FLT3-L per il supporto delle cellule dendritiche e IL-7 per il mantenimento dei linfociti T. Questi mRNA sono stati confezionati in nanoparticelle lipidiche e somministrati per via sistemica, con il fegato come organo bersaglio primario per la produzione proteica.

I risultati sono stati notevoli. Il trattamento con questi mRNA (denominato DFI) ha espanso i progenitori linfoidi comuni, stimolato la nuova produzione di linfociti T nel timo senza influenzare le popolazioni di cellule staminali, e ricostituito il pool di linfociti T potenziando al contempo la funzione delle cellule dendritiche. Aspetto più importante, i topi anziani hanno mostrato risposte nettamente migliorate ai vaccini a peptide e un ripristino dell'immunità antitumorale, con un aumento dei linfociti T CD8+ infiltranti il tumore e una maggiore diversità clonale.

A differenza delle tradizionali terapie a base di citochine, che spesso causano gravi effetti collaterali, questo approccio basato su mRNA è risultato ben tollerato e reversibile. Gli effetti scomparivano dopo la sospensione del trattamento e non vi erano prove di reazioni autoimmuni o violazione della tolleranza al self. Il trattamento ha inoltre mostrato una sinergia efficace con la terapia di blocco dei checkpoint immunitari.

Questa ricerca rappresenta un avanzamento significativo nell'immunogerontologia, offrendo un approccio potenzialmente più sicuro ed efficace per il ringiovanimento immunitario rispetto ai metodi attuali. Il sistema di somministrazione basato sul fegato potrebbe fungere da piattaforma per affrontare altri declini legati all'età nei fattori circolanti.