La perdita del cromosoma Y riprogramma le cellule immunitarie e innesca un'attività anomala dei geni X negli uomini che invecchiano

Perdita del cromosoma Y (LOY) nelle cellule del sangue è la forma più comune di mosaicismo genetico età-correlato negli uomini, eppure i suoi effetti precisi sulla funzione immunitaria sono rimasti poco compresi. Una nuova ricerca pubblicata su Aging Cell fa luce su come questa perdita cromosomica rimodellli il comportamento delle cellule immunitarie a livello della singola cellula, con implicazioni per le malattie cardiovascolari, la fibrosi e il rischio di cancro.

I ricercatori hanno analizzato dati di sequenziamento dell'RNA a singola cellula provenienti da 416 donatori maschi con un'età mediana di 68 anni, tratti dalla coorte OneK1K. LOY è stata rilevata in quasi il 9% di tutte le cellule esaminate, con i tassi più elevati riscontrati nei monociti — cellule chiave dell'immunità innata — dove circa il 18% presentava la delezione. In modo significativo, la frequenza di LOY diminuiva progressivamente man mano che i monociti transitavano dai sottotipi classici a quelli non classici, suggerendo che LOY influenzi attivamente i percorsi di differenziazione piuttosto che accumularsi passivamente.

Nei monociti classici, LOY era associata a una firma di espressione genica pro-fibrotica, che includeva la soppressione della citochina infiammatoria IL-1B e la regolazione negativa dei geni controllati da MYC. Ciò è coerente con le evidenze precedenti secondo cui i macrofagi associati a LOY favoriscono la cicatrizzazione tissutale rispetto all'infiammazione nei danni cardiaci e polmonari — uno schema che potrebbe contribuire a spiegare l'aumentata mortalità cardiovascolare osservata negli uomini con elevati tassi di LOY.

Particolarmente rilevante è stata la detezione di un'espressione aberrante di XIST — una molecola di RNA che normalmente silenzia un cromosoma X nelle femmine e non è espressa nei maschi — insieme alla regolazione positiva di geni cancro-associati legati al cromosoma X, tra cui KDM6A, DDX3X, KDM5C e ZRSR2. Ciò suggerisce che LOY possa destabilizzare la normale regolazione genica dei cromosomi sessuali in modi che favoriscono la malignità.

I limiti includono il disegno osservazionale trasversale e l'affidamento su dati a livello di abstract. I meccanismi causali restano da stabilire e i risultati richiedono replica in coorti longitudinali più ampie.