Il litio a basso dosaggio mostra promesse iniziali nel rallentare il declino della memoria nel MCI
Uno studio pilota RCT ha rilevato che il litio a basso dosaggio ha rallentato il declino della memoria verbale di circa il 50% rispetto al placebo in adulti anziani con deterioramento cognitivo lieve, sebbene i risultati non abbiano raggiunto la significatività statistica.
Riepilogo
Il trial pilota LATTICE ha randomizzato 80 adulti di età ≥60 anni con deterioramento cognitivo lieve (MCI) a due anni di trattamento con carbonato di litio a basso dosaggio o placebo. Sebbene nessuno dei sei endpoint co-primari abbia raggiunto la soglia di significatività prestabilita, la memoria verbale (richiamo differito CVLT-II) è diminuita a un ritmo di 1,42 punti/anno nel gruppo placebo rispetto a 0,73 punti/anno nel gruppo litio — circa il 50% più lentamente. Il trial ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza dell'intervento, senza eventi avversi gravi definitivamente attribuibili al litio. Le analisi esplorative hanno suggerito benefici potenzialmente maggiori nei partecipanti positivi all'amiloide. Gli autori concludono che questo studio pilota fornisce stime cruciali della dimensione dell'effetto per calcolare il campione di un trial confermativo definitivo, con un focus particolare sull'MCI positivo all'amiloide.
Riepilogo Dettagliato
La malattia di Alzheimer (AD) rimane una delle principali cause di demenza a livello globale, e i trattamenti modificanti la malattia nella fase di MCI rappresentano un'opportunità critica di prevenzione. Un'ipotesi poco esplorata sostiene che la carenza di litio—potenzialmente causata dal sequestro del litio da parte delle placche amiloidi—possa contribuire alla patogenesi dell'AD. Il litio inibisce GSK-3α/β, una chinasi coinvolta nella fosforilazione della tau e nel processamento dell'amiloide, e upregola il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), entrambi meccanismi neuroprotettivi plausibili. Precedenti meta-analisi di piccoli RCT hanno suggerito che il litio riduce il declino cognitivo nell'AD e nell'MCI, ma nessuno studio aveva combinato endpoint cognitivi, di neuroimaging e biomarcatori plasmatici in un disegno prospettico rigoroso.
Il trial LATTICE era uno studio pilota di fattibilità, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto presso l'Università di Pittsburgh dal 2018 al 2024 con un follow-up di due anni. Su 170 individui sottoposti a screening, 83 sono stati randomizzati (41 litio, 42 placebo) e 80 hanno iniziato il trattamento. I partecipanti erano adulti di età pari o superiore a 60 anni che soddisfacevano i criteri di Petersen per l'MCI, privi di gravi malattie psichiatriche o neurologiche e senza controindicazioni al litio. Sono stati pre-specificati sei endpoint coprimari: CVLT-II delayed recall, Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R), preclinical Alzheimer cognitive composite (PACC), volume ippocampale, volume della sostanza grigia corticale e BDNF. È stata applicata una soglia di significatività corretta con il metodo di Bonferroni pari a P ≤ 0,008. Sono stati utilizzati modelli lineari a effetti misti in un'impostazione intention-to-treat.
Nessuno dei sei endpoint coprimari ha raggiunto la soglia di significatività pre-specificata. Tuttavia, il risultato relativo alla memoria verbale è stato direzionalmente convincente: il CVLT-II delayed recall è diminuito di 1,42 punti per anno nel gruppo placebo rispetto a 0,73 punti per anno nel gruppo litio (differenza: 0,69 punti/anno; 95% CI, 0,01–1,37; P = 0,05). I volumi ippocampale e della sostanza grigia corticale sono diminuiti in entrambi i gruppi senza un'interazione trattamento-per-tempo significativa. Anche i livelli di BDNF non sono risultati significativamente diversi tra i gruppi. Le analisi esplorative per sottogruppi hanno suggerito potenziali benefici cognitivi maggiori nei partecipanti amiloide-positivi, un segnale importante per la progettazione di futuri trial.
Il profilo di sicurezza è risultato rassicurante. Gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 29% dei partecipanti trattati con litio rispetto al 23% dei partecipanti nel gruppo placebo; nessuno è stato definitivamente attribuito al litio. Gli eventi avversi comuni hanno incluso aumento della creatinina (29% litio vs 31% placebo), diarrea (29% vs 15%), stanchezza (29% vs 15%) e tremore (24% vs 15%). Un decesso si è verificato nel braccio placebo. Da notare che i livelli sierici di litio sono stati mantenuti in un intervallo basso e sub-terapeutico (obiettivo 0,25–0,5 mEq/L), ben al di sotto dell'intervallo terapeutico standard per il disturbo bipolare, il che ha contribuito alla favorevole tollerabilità.
Il trial LATTICE è il primo RCT prospettico a integrare endpoint cognitivi, di neuroimaging (inclusa la risonanza magnetica 7T) e biomarcatori plasmatici dell'AD in un trial con litio nell'MCI. Il suo valore principale risiede nello stabilire la fattibilità, nel confermare la tollerabilità a basse dosi e nel generare le stime della dimensione dell'effetto necessarie per dimensionare un trial definitivo di Fase 3. Gli autori raccomandano specificamente che i futuri trial arricchiscano l'arruolamento di partecipanti amiloide-positivi e considerino il CVLT-II delayed recall come endpoint primario, dato il segnale osservato. La natura pilota e la piccola dimensione del campione non consentono conclusioni definitive sull'efficacia.
Risultati Principali
- Verbal memory declined ~50% more slowly with lithium (0.73 pts/yr) vs placebo (1.42 pts/yr), though P=.05 did not meet the corrected threshold.
- None of 6 coprimary outcomes (memory, visuospatial memory, PACC, hippocampal volume, cortical volume, BDNF) reached Bonferroni-corrected significance.
- Exploratory analyses suggested potentially larger cognitive benefits in amyloid-positive participants.
- No serious adverse events were definitively attributed to lithium; tolerability was acceptable at sub-therapeutic serum levels (0.25–0.5 mEq/L).
- The trial established feasibility and generated effect size estimates to power future confirmatory trials in amyloid-positive MCI.
Metodologia
Studio pilota RCT monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (n=80) della durata di 2 anni presso la University of Pittsburgh. Sei endpoint coprimari analizzati tramite modelli lineari a effetti misti (ITT); soglia di significatività corretta con Bonferroni P≤.008 applicata per la molteplicità. Il livello sierico target di litio era sub-terapeutico a 0,25–0,5 mEq/L.
Limitazioni dello Studio
Lo studio pilota era sottodimensionato (n=80) e condotto in un singolo centro, il che ne limita la generalizzabilità e la solidità statistica. Sei outcome coprimari hanno richiesto una rigorosa correzione di Bonferroni, aumentando il rischio di falsi negativi in un campione di piccole dimensioni. Lo stato amiloide non è stato utilizzato come criterio di arruolamento, rischiando di diluire gli effetti del trattamento in un sottogruppo ad alto rischio arricchito.
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