Biologia della Malattia Polmonare Oltre le Etichette: Due Endotipi delle Vie Aeree Identificati in BPCO, Asma e Altre Patologie

Le malattie croniche delle vie aeree — asma, BPCO, bronchiectasie e fibrosi cistica (CF) — sono tipicamente gestite come diagnosi distinte, eppure condividono caratteristiche sovrapposte, tra cui l'infiammazione cronica e la compromissione della clearance mucociliare. Fino al 50% dei pazienti con BPCO presenta caratteristiche simili all'asma, e endotipi eosinofilici sono stati riscontrati in quella che è classicamente considerata una malattia neutrofilica (bronchiectasie). Questo studio ha indagato se una stratificazione basata sulla biologia potesse definire i sottotipi di pazienti meglio delle tradizionali etichette diagnostiche.

I ricercatori hanno arruolato 271 partecipanti presso il Ninewells Hospital di Dundee: 91 con BPCO, 76 con asma, 54 con bronchiectasie, 24 con CF e 26 controlli ex fumatori con funzionalità polmonare normale. L'espettorato spontaneo è stato raccolto durante la stabilità clinica. Le misurazioni hanno incluso 18 citochine tramite saggio Meso Scale Discovery, elastasi neutrofila tramite immunodosaggio, IL-8 tramite ELISA, quantificazione delle mucine (MUC5B e MUC5AC) mediante spettrometria di massa, parametri reologici (modulo di accumulo G′, modulo di perdita G′′, modulo complesso G∗ e tangente dell'angolo di perdita δ), peso secco dell'espettorato, contenuto di DNA e profiling del microbioma tramite sequenziamento 16S rRNA a lettura lunga. Il clustering K-means è stato applicato ai dati infiammatori e alle proprietà dell'espettorato su più dataset con imputazione multipla.

Nove citochine, l'elastasi neutrofila, il peso secco, le mucine e i parametri reologici differivano significativamente tra i gruppi di malattia e i controlli. Il clustering K-means ha identificato due cluster ottimali: un endotipo neutrofilico caratterizzato da valori più elevati di elastasi neutrofila, IL-8 e G-CSF, e un endotipo Th2 contraddistinto da livelli elevati di IL-4, IL-5, eotaxin, eotaxin-3, TARC e IFN-γ. Il cluster Th2 mostrava valori più elevati di G′, G′′ e G∗ (muco più elastico) e MUC5B più alta, mentre il cluster neutrofilico presentava un tan delta più elevato, indicativo di un muco più viscoso rispetto a quello elastico. Il peso secco dell'espettorato e il DNA erano più bassi nei pazienti Th2. Il cluster neutrofilico mostrava inoltre una minore diversità alfa e una maggiore abbondanza di Proteobacteria nel microbioma delle vie aeree.

Aspetto cruciale, entrambi i cluster erano presenti in tutti e quattro i gruppi di malattia. L'infiammazione neutrofilica predominava nella CF (87%) e nelle bronchiectasie (78%), ma il 46% dei pazienti con asma e il 42% dei pazienti con BPCO rientrava anch'esso nel cluster neutrofilico — a sottolineare come le etichette diagnostiche non rispecchino fedelmente la biologia sottostante. Il cluster Th2 era più prevalente nell'asma, ma presente in tutte le malattie.

Questi risultati supportano il paradigma dei tratti trattabili: valutare i pazienti in base all'endotipo infiammatorio e ai biomarcatori di disfunzione mucociliare, anziché basarsi sulla sola diagnosi, potrebbe consentire una selezione terapeutica più precisa e facilitare il riutilizzo trans-patologico di agenti mirati come i farmaci biologici. I limiti includono il disegno monocentrico, il campionamento in un singolo punto temporale, l'esclusione dei pazienti in trattamento con modulatori CFTR e la coorte di CF relativamente ridotta.