Il gene BNIP3 della mitofagia nei macrofagi guida l'infiammazione del tessuto adiposo associata all'obesità

L'obesità favorisce un'infiammazione cronica di basso grado nel tessuto adiposo, orchestrata in larga parte da cellule immunitarie denominate macrofagi del tessuto adiposo (ATMs). Questa infiammazione è alla base della resistenza all'insulina e del diabete di tipo 2, ma i meccanismi molecolari che spingono gli ATMs verso uno stato pro-infiammatorio sono rimasti finora solo parzialmente compresi. Questo studio, pubblicato su Autophagy (2025), identifica la mitofagia mediata da BNIP3 come un regolatore critico della polarizzazione dei macrofagi in corso di obesità — collegando l'ipossia del tessuto adiposo, il controllo di qualità mitocondriale e l'infiammazione metabolica in un'unica via meccanicistica integrata.

Utilizzando topi reporter per la mitofagia mt-Keima alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) per 12 settimane, i ricercatori hanno dimostrato che l'obesità potenzia significativamente la mitofagia nel tessuto adiposo bianco gonadico (gWAT). La citometria a flusso ha rivelato che gli ATMs totali (ITGAM+) dei topi alimentati con HFD presentavano un aumento di 1,4 volte del flusso mitofagico rispetto ai controlli con dieta normocalorica standard (NCD), mentre i macrofagi associati ai lipidi TREM2+ (LAMs) mostravano un aumento ancora maggiore, pari a 1,6 volte. Di conseguenza, i topi alimentati con HFD hanno mostrato una riduzione di 1,9 volte della massa mitocondriale negli ATMs totali e di 2,1 volte nei LAMs, accompagnata da una diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale e da livelli ridotti di DNA mitocondriale.

La rielaborazione del sequenziamento dell'RNA a singola cellula (GSE182233) delle sottopopolazioni di macrofagi ha identificato che Bnip3 — ma non altri recettori della mitofagia come Bnip3l o Fundc1 — era selettivamente sovraregolato negli ATMs di topi obesi in modo HIF1A-dipendente. Questa sovraregolazione era concentrata nei sottogruppi di macrofagi residenti nel tessuto e associati ai lipidi. Dal punto di vista meccanicistico, esperimenti in vitro con cloruro di cobalto (CoCl2) per simulare l'ipossia hanno confermato che l'attivazione di HIF1A stimola l'espressione di BNIP3, aumenta il flusso mitofagico e promuove uno shift glicolitico (misurato dall'elevato tasso di acidificazione extracellulare, ECAR) riducendo contestualmente la fosforilazione ossidativa (misurata dalla velocità di consumo di ossigeno, OCR). È importante sottolineare che i macrofagi con knockout di BNIP3 in condizioni di ipossia non sono riusciti a compiere questo shift metabolico, mantenendo una capacità OXPHOS più elevata.

Per verificare la rilevanza in vivo, sono stati generati topi con knockout macrofago-specifico di Bnip3 (bnip3 MKO) e sottoposti a dieta HFD. Questi topi hanno mostrato un'infiammazione del tessuto adiposo notevolmente ridotta rispetto ai controlli wild-type alimentati con HFD: minori strutture a corona, minore espressione di citochine pro-infiammatorie (tra cui IL1B/IL-1β) e ridotta infiltrazione di macrofagi. Significativamente, i topi bnip3 MKO hanno dimostrato un miglioramento della tolleranza al glucosio e della sensibilità all'insulina ai test di tolleranza al glucosio e all'insulina, senza differenze significative nel peso corporeo, indicando che i benefici metabolici erano determinati dalla riduzione dell'infiammazione piuttosto che da alterazioni dell'adiposità.

Lo studio ha inoltre dimostrato che la segnalazione HIF1A-BNIP3 potenziava l'attivazione pro-infiammatoria dei macrofagi indotta da LPS. I macrofagi privi di BNIP3 producevano meno IL1B e altri mediatori infiammatori in risposta all'LPS, anche in condizioni di ipossia, collegando direttamente l'asse mitofagia-glicolisi alla risposta infiammatoria. Nel loro insieme, questi risultati stabiliscono che la mitofagia mediata da BNIP3 — innescata dall'ipossia del tessuto adiposo indotta dall'obesità — rappresenta un checkpoint metabolico chiave nel controllo della polarizzazione infiammatoria dei macrofagi. Gli autori propongono BNIP3 come un bersaglio terapeutico perseguibile per le malattie metaboliche correlate all'obesità, sebbene siano necessari studi di traslazione sull'essere umano.