Gli Inibitori della Menina Mostrano Risposte Significative nella Leucemia Acuta Recidivante in Molteplici Studi Clinici

Gli inibitori della menina rappresentano uno degli avanzamenti più rilevanti nella terapia della leucemia acuta degli ultimi anni, prendendo di mira l'interazione proteina-proteina tra menina e KMT2A (MLL1) per sopprimere il cluster genico HOXA e MEIS1, che guidano la proliferazione leucemica. L'approvazione FDA di revumenib per la leucemia acuta recidivata/refrattaria con riarrangiamento KMT2A ha stabilito la prova di concetto, e l'ASH Annual Meeting 2024 ha fornito un aggiornamento esaustivo su cinque trial in monoterapia e quattro in terapia di combinazione, relativi a molteplici agenti.

Nei contesti di monoterapia, revumenib (NCT04065399, n=116 pazienti KMT2Ar) ha ottenuto un ORR del 64% con un tasso di CR+CRh del 23%; il 61% dei responder CR+CRh ha raggiunto la negatività MRD. Un trial australiano separato (ACTRN12621000439842) ha esplorato revumenib in pazienti con AML in recidiva MRD o oligoblastica, riscontrando una negatività MRD del 36% nei pazienti con mutazione NPM1. Bleximenib (NCT04811560, n=146) ha stabilito la dose raccomandata per la fase 2, con un ORR che ha raggiunto il 55% al livello di dose di 150 mg BID e nessun prolungamento del QTc osservato, sebbene siano stati segnalati due eventi fatali di sindrome da differenziazione. Enzomenib (NCT04988555, n=81) ha ottenuto un ORR del 57% senza prolungamento del QTc correlato alla terapia né decessi correlati alla sindrome da differenziazione (DS), producendo in modo notevole una CR in un paziente con fusione CALM-AF10, ampliando la potenziale popolazione bersaglio. BN-104 (NCT06052813), un agente più recente, ha mostrato un ORR dell'89% nella fase di dose-escalation, senza sindrome da differenziazione di grado ≥3 né prolungamento del QTc.

Le strategie di combinazione hanno dimostrato tassi di risposta ancora più elevati, associando gli inibitori della menina a inibitori di BCL2 (venetoclax), agenti ipometilanti o inibitori di FLT3 — tutti supportati da dati di sinergia preclinica. Revumenib in combinazione con decitabina orale/cedazuridina (ASTX727) e venetoclax (NCT05360160, n=33) ha prodotto un ORR dell'82%, incluso il 100% nei pazienti con riarrangiamento NUP98, sebbene il prolungamento del QTc fosse rilevante al 64% per tutti i gradi. Ziftomenib combinato con venetoclax e azacitidina (NCT05735184, n=54) su tre livelli di dose ha mostrato ORR tra il 47% e il 53%, senza prolungamento del QTc e con sindrome da differenziazione di basso grado. Una combinazione di revumenib e quizartinib (inibitore di FLT3) nella AML con mutazione FLT3 (NCT05453903) e i trial con bleximenib in associazione a venetoclax/azacitidina hanno ulteriormente supportato l'approccio combinato, con profili di sicurezza gestibili.

I principali segnali di sicurezza emersi in tutti i trial comprendono la sindrome da differenziazione (dal 9% al 27% per tutti i gradi), il prolungamento del QTc (largamente assente con bleximenib ed enzomenib, ma significativo nelle combinazioni con revumenib) e le citopenie. I profili di tossicità variabili suggeriscono differenze farmacologiche rilevanti tra gli agenti, che potrebbero orientare la selezione dei pazienti. La maggior parte dei trial ha arruolato pazienti fortemente pretrattati (mediana di 2–3 linee precedenti), rendendo i tassi di risposta particolarmente degni di nota.

Nel complesso, questi risultati collocano gli inibitori della menina come pietra angolare del futuro trattamento della leucemia acuta, con i regimi di combinazione destinati a definire i protocolli di nuova generazione in prima linea e nelle situazioni di salvataggio. I trial di fase 2 e fase 3 in corso saranno determinanti per confermare la durata delle risposte e ottimizzare il sequenziamento con il trapianto.