Le Cellule Staminali Mesenchimali Emergono come Terapia Multi-Target per la Malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) colpisce una stima di 57 milioni di persone nel mondo, con la sola Cina che conta 17 milioni di casi e circa il 25% dei decessi correlati all'AD a livello globale. I trattamenti attuali—inibitori della colinesterasi, antagonisti del recettore NMDA, anticorpi monoclonali e approcci non farmacologici—offrono un sollievo sintomatico ma non riescono ad arrestare né a invertire la progressione della malattia. Questo scenario ha intensificato l'interesse verso strategie rigenerative, in particolare la terapia con cellule staminali mesenchimali (MSC).

Questa revisione narrativa del 2025 di Feng et al., pubblicata su Regenerative Therapy, esamina in modo esaustivo le applicazioni precliniche e cliniche delle MSC nell'AD. Gli autori delineano innanzitutto la patogenesi dell'AD, sottolineando due caratteristiche distintive: le placche extracellulari di beta-amiloide (Aβ), formate tramite il clivaggio sequenziale della proteina precursore dell'amiloide (APP) da parte delle β- e γ-secretasi, e i grovigli neurofibrillari (NFT) intracellulari, originati dall'iperfosforilazione della proteina tau in siti che includono Ser199, Ser422, Thr205 e Thr231. Ulteriori fattori contribuenti comprendono lo stress ossidativo, le malattie vascolari, la disregolazione dei metalli pesanti e fattori genetici come le varianti di *PSEN1*, *PSEN2* e *APOE*.

Nei modelli preclinici, le MSC derivate da midollo osseo, cordone ombelicale, tessuto adiposo e placenta—così come i loro mezzi condizionati e le vescicole extracellulari (EV)—hanno dimostrato un'efficacia su più fronti. Il mezzo condizionato di MSC da cordone ombelicale bovino ha aumentato i livelli di BDNF e NGF, riducendo al contempo IL-1β e TNF-α in ratti con AD. Le citochine derivate da MSC di midollo osseo hanno migliorato la funzione cognitiva e ridotto la deposizione di Aβ attraverso la regolazione della via AKT/IAP. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche ha diminuito l'accumulo di Aβ e potenziato la fagocitosi in animali con AD. Una tabella riassuntiva dettagliata cataloga il tipo di MSC, il modello animale, l'effetto terapeutico e il meccanismo d'azione attraverso numerosi studi recenti, evidenziando risultati consistenti di riduzione della neuroinfiammazione, miglioramento della plasticità sinaptica e miglioramento degli esiti cognitivi.

La revisione confronta inoltre direttamente la terapia con MSC rispetto ai trattamenti farmacologici e non farmacologici in una tabella strutturata, evidenziando i vantaggi della terapia con MSC in termini di azione multi-bersaglio, neuroprotection, regolazione immunitaria e elevato profilo di sicurezza. Gli svantaggi includono problematiche irrisolte riguardanti la sopravvivenza cellulare e il targeting nel SNC, l'assenza di protocolli standardizzati e gli elevati costi del trattamento—barriere che attualmente limitano la traduzione clinica.

Gli autori identificano i principali percorsi meccanicistici attraverso cui le MSC esercitano i loro effetti: la secrezione paracrina di fattori neurotrofici, l'immunomodulazione tramite la soppressione di citochine pro-infiammatorie, la differenziazione diretta in linee cellulari neuronali e la modulazione delle vie di clearance dell'Aβ. Le vescicole extracellulari derivate da MSC sono indicate come un'alternativa cell-free particolarmente promettente, capace di aggirare alcune preoccupazioni relative alla sicurezza e al targeting. La revisione conclude che, sebbene le evidenze precliniche siano convincenti, sono urgentemente necessari trial clinici rigorosi con fonti cellulari, dosi e vie di somministrazione standardizzate per affermare la terapia con MSC come trattamento valido per l'AD.