La metformina non migliora la capacità di cammino nei pazienti con arteriopatia periferica senza diabete

La malattia arteriosa periferica (MAP) è una patologia cardiovascolare comune e invalidante che colpisce milioni di adulti, caratterizzata dall'ostruzione aterosclerotica delle arterie degli arti inferiori, con conseguente compromissione della capacità di camminare e riduzione della qualità della vita. Nonostante la sua prevalenza, poche terapie farmacologiche si sono dimostrate efficaci nel migliorare le prestazioni funzionali della deambulazione nei pazienti con MAP. La metformina, un farmaco biguanide ampiamente disponibile e a basso costo, era emersa come candidata promettente grazie ai suoi effetti biologici pleiotropici — tra cui l'attivazione della chinasi AMP-dipendente (AMPK), la riduzione dello stress ossidativo e la stimolazione della sintasi endoteliale dell'ossido nitrico (eNOS) — meccanismi che teoricamente potrebbero migliorare il metabolismo del muscolo scheletrico e la funzione vascolare negli arti ischemici.

Il trial PERMET è stato uno studio clinico randomizzato multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 4 centri statunitensi. L'arruolamento è avvenuto da maggio 2017 a febbraio 2025, con 202 partecipanti arruolati su un obiettivo di 212 (95%), limitati da vincoli di finanziamento. I partecipanti eleggibili erano adulti di età pari o superiore a 50 anni con MAP confermata e senza diabete. Sono stati randomizzati a metformina (n = 97) o placebo corrispondente (n = 105) per 6 mesi. L'età media era di 69,6 anni, il 28% erano donne e il 39% erano di etnia nera. Il follow-up si è concluso nell'agosto 2025, con l'89% (179 su 202) dei partecipanti che ha completato la valutazione a 6 mesi.

L'esito primario — variazione della distanza percorsa in 6 minuti dal basale a 6 mesi — non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. Entrambi i bracci hanno registrato un lieve declino: il gruppo metformina da 358,6 m a 353,2 m (−5,4 m) e il gruppo placebo da 359,8 m a 354,5 m (−5,3 m), con una differenza aggiustata tra i gruppi di 1,1 m (IC 95%, −16,3 a 18,6 m; P = 0,90). Questo risultato era ampiamente al di sotto della differenza minima clinicamente rilevante di 8-20 m. Tutti gli esiti secondari pre-specificati — tempo massimo di deambulazione su tapis roulant e tempo di deambulazione senza dolore, punteggi di distanza e velocità del Walking Impairment Questionnaire, funzionamento fisico SF-36 e dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale — non hanno mostrato alcun beneficio significativo della metformina.

Gli eventi avversi erano generalmente coerenti con il profilo noto della metformina. Gli eventi avversi gravi erano rari e simili tra i gruppi (eventi cardiovascolari: 3,1% nel gruppo metformina vs. 1,9% nel gruppo placebo). La differenza più rilevante negli eventi avversi non gravi riguardava l'apparato gastrointestinale: indigestione o disturbi gastrici si sono verificati nel 64,9% dei partecipanti al gruppo metformina rispetto al 40,6% del gruppo placebo. Il mal di testa era leggermente più comune nel gruppo placebo (49,5% vs. 37,2%).

Questi risultati hanno implicazioni significative sul piano clinico e della ricerca. Nonostante la razionale biologica del potenziale beneficio della metformina nella MAP — in particolare i suoi effetti di attivazione dell'AMPK e antiossidativi — il trial non ha evidenziato alcun beneficio funzionale nell'arco di 6 mesi in una popolazione con MAP non diabetica. Il trial era leggermente sottodimensionato a causa della chiusura anticipata (202 vs. 212 partecipanti previsti), ma la differenza tra i gruppi prossima a zero rende improbabile un beneficio clinicamente rilevante. Ricercatori e clinici dovrebbero orientarsi verso altre strategie terapeutiche, come l'esercizio fisico supervisionato, approcci di terapia genica o altri agenti farmacologici, per migliorare le prestazioni di deambulazione nella MAP.