La metformina combatte l'infiammazione intestinale riducendo un carburante metabolico chiave per STAT3

La colite ulcerosa (UC) è una malattia infiammatoria cronica intestinale con una prevalenza globale in aumento e un'efficacia terapeutica limitata: meno della metà dei pazienti raggiunge una remissione sostenuta con le terapie attuali. Questo studio ha cercato di individuare nuovi meccanismi molecolari alla base della nota capacità della metformina di ridurre la colite indotta da DSS, con un'attenzione specifica al metabolita acetil-CoA e al suo ruolo nella modificazione del fattore di trascrizione STAT3.

Il gruppo di ricerca ha adottato un approccio multimodale: la colite acuta è stata indotta in topi C57BL/6J con sodio destrano solfato (DSS) al 3% per 7 giorni, mentre la metformina è stata somministrata per via intraperitoneale a 100 o 200 mg/kg. Topi con knockout intestino-specifico di STAT3 (STAT3-ΔIEC) sono stati generati incrociando topi STAT3-flox con topi Villin-Cre, al fine di isolare il ruolo di STAT3 epiteliale. Ulteriori esperimenti farmacologici hanno impiegato Ex527 (un inibitore della deacetilasi SIRT1), Colivelin TFA (un attivatore di STAT3) e la supplementazione di sodio acetato per dissezionare l'asse acetil-CoA/acetilazione di STAT3. Le cellule epiteliali intestinali umane NCM460 trattate con LPS hanno costituito il modello in vitro.

La metformina ha ridotto significativamente l'attività di malattia indotta da DSS: ha limitato il raccorciamento del colon, abbassato i punteggi istologici di infiammazione, soppresso le citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6, IL-1β) sia a livello genico che proteico, e diminuito i marcatori di apoptosi epiteliale (Bax, caspasi-3 clivata), ripristinando al contempo la proteina anti-apoptotica Bcl-2. Le proteine delle giunzioni strette fondamentali per l'integrità della barriera—ZO-1, E-caderina e Occludina—sono state recuperate dal trattamento con metformina. La microscopia elettronica a trasmissione ha confermato il miglioramento dell'ultrastruttura mitocondriale e delle giunzioni strette.

Dal punto di vista meccanicistico, la colite indotta da DSS ha elevato i livelli intracellulari di acetil-CoA, i quali hanno a loro volta promosso l'acetilazione di STAT3 in lisina 685 (K685)—una modificazione che favorisce la traslocazione nucleare, la dimerizzazione e l'attività trascrizionale di STAT3 in modo indipendente dalla canonica fosforilazione in Tyr705. La metformina ha invertito questo processo riducendo la produzione di acetil-CoA, bloccando così l'acetilazione di STAT3 in K685 e il relativo programma infiammatorio a valle. Quando l'acetato è stato supplementato per ripristinare i livelli di acetil-CoA nei topi trattati con metformina, gli effetti protettivi del farmaco sono stati sostanzialmente annullati. Analogamente, Ex527 (che inibisce la deacetilazione di STAT3 mediata da SIRT1) ha attenuato i benefici della metformina, e la sovraespressione di mutanti di STAT3 resistenti all'acetilazione ha confermato K685 come sito critico. Nei topi STAT3-ΔIEC, l'efficacia antinfiammatoria della metformina era notevolmente ridotta, confermando che STAT3 epiteliale è il bersaglio primario.

Questi risultati delineano un percorso coerente: metformina → riduzione dell'acetil-CoA → riduzione dell'acetilazione di STAT3 in K685 → soppressione dell'attività trascrizionale di STAT3 → minore infiammazione e migliore funzione di barriera. Ciò rappresenta un'azione meccanicisticamente distinta rispetto alla canonica attivazione di AMPK da parte della metformina, e aggiunge il metabolismo dell'acetil-CoA come nodo farmacologicamente aggredibile nella UC. Lo studio apre inoltre alla possibilità di esplorare altre strategie di riduzione dell'acetil-CoA per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali.