Metformina e Berberina Invertono Sinergicamente il Fegato Grasso Tramite la Via AMPK

La malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo e comprende uno spettro che va dalla steatosi benigna alla cirrosi e al carcinoma epatocellulare. Nonostante la sua prevalenza e le gravi conseguenze, non esistono trattamenti farmacologici approvati, il che crea una domanda urgente di strategie efficaci. Sia la metformina — un biguanide antidiabetico ampiamente utilizzato — sia la berberina — un alcaloide isochinolinico derivato dal Coptis chinensis — attivano indipendentemente AMPK e migliorano i parametri metabolici, ma la loro potenziale sinergia nella NAFLD non era stata ancora completamente caratterizzata.

Lo studio ha impiegato un disegno sperimentale duplice. In vivo, topi C57BL/6 sono stati alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi per 12 settimane e trattati contemporaneamente con Met, BBR o la loro combinazione. In vitro, epatociti umani HepG2 sono stati esposti ad acido oleico e acido palmitico (OA/PA) per simulare il sovraccarico lipidico, quindi trattati con gli stessi agenti. La sinergia farmacologica è stata quantificata mediante analisi dell'indice di combinazione (CI) (CI < 1 come conferma della sinergia), e un inibitore di AMPK è stato applicato negli esperimenti cellulari per verificare la dipendenza meccanicistica dalla via di segnalazione AMPK.

In entrambi i modelli, la terapia combinata ha superato la monoterapia in quasi tutti gli endpoint misurati. Nei topi, il gruppo Met+BBR ha mostrato le maggiori riduzioni nell'aumento del peso corporeo, nel peso del fegato, nel rapporto peso epatico/peso corporeo e nella massa di grasso viscerale. La glicemia a digiuno, l'insulinemia a digiuno e l'HOMA-IR sono stati tutti significativamente ridotti. I lipidi sierici sono migliorati in modo sostanziale: LDL-C, TG e TC sono diminuiti mentre HDL-C è aumentato. L'analisi istologica (colorazione H&E e Oil Red O) ha confermato la riduzione della steatosi epatica, dell'infiltrazione infiammatoria e dell'attivazione delle cellule di Kupffer, e il punteggio di attività della NAFLD (NAS) è diminuito in modo significativo solo nel gruppo combinato. Gli enzimi epatici sierici ALT e AST, insieme alle citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6, sono stati marcatamente soppressi dal trattamento combinato. Dal punto di vista meccanicistico, i livelli di p-AMPK erano più elevati nel gruppo combinato, mentre l'espressione proteica di SREBP1 e FASN era più fortemente downregolata. Nelle cellule HepG2, questi effetti sono stati parzialmente invertiti dall'inibizione di AMPK, confermando che la via è necessaria per i benefici osservati.

Questi risultati suggeriscono che Met e BBR coinvolgono meccanismi complementari o sovrapposti all'interno dell'asse AMPK–SREBP1–FASN, producendo una soppressione additiva o sinergica della lipogenesi de novo e dell'infiammazione. La combinazione rappresenta una strategia terapeutica potenzialmente accessibile e a basso costo, considerati i profili di sicurezza consolidati e la disponibilità di entrambi i farmaci. I risultati forniscono una base meccanicistica per studi clinici che valutino la co-somministrazione di Met+BBR in pazienti con NAFLD.