I mitocondri e i lisosomi collaborano per controllare le cellule della tolleranza immunitaria

Le cellule T regolatorie (Treg) sono elementi di controllo fondamentali della tolleranza immunitaria: la loro deplezione o disfunzione provoca autoimmunità, mentre il loro eccesso nei tumori sopprime l'immunità antitumorale. Comprendere come le cellule Treg si adattino funzionalmente durante l'infiammazione o in seguito a interventi terapeutici rappresenta quindi una sfida centrale dell'immunologia.

Utilizzando un modello murino di infiammazione acuta indotta dalla deplezione delle cellule Treg mediante tossina difterica, i ricercatori del St. Jude hanno identificato quattro distinti stati delle cellule Treg, differenziati dall'espressione di superficie di PD-1 e CXCR3. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula, l'analisi dello pseudotempo e gli esperimenti di trasferimento adottivo hanno dimostrato che questi stati formano una gerarchia differenziativa: da uno stato quiescente PD-1−CXCR3− attraverso stati attivati intermedi fino a uno stato terminalmente differenziato PD-1−CXCR3+, caratterizzato dal ripristino della quiescenza. La profilazione metabolica ha confermato che gli stati intermedi attivati presentavano la massima fosforilazione ossidativa mitocondriale e glicolisi, mentre le cellule terminali tornavano a una quiescenza metabolica.

Per indagare il ruolo della dinamica mitocondriale, il team ha eliminato selettivamente nelle cellule Treg il gene Opa1, che codifica una proteina che governa la fusione della membrana mitocondriale interna. I topi con deficit di Opa1 hanno sviluppato una pronunciata infiammazione sistemica, con ridotta generazione di cellule Treg ad alto metabolismo e fortemente soppressive. Dal punto di vista meccanicistico, la perdita di Opa1 ha innescato uno stress bioenergetico mitocondriale, elevata segnalazione AMPK e traslocazione nucleare del fattore di trascrizione lisosomiale TFEB, collegando la disfunzione mitocondriale alla segnalazione lisosomiale.

Una delezione parallela, specifica per le cellule Treg, di Flcn—una proteina lisosomiale che normalmente inibisce TFEB—ha riprodotto parzialmente l'infiammazione osservata con la perdita di Opa1. In modo cruciale, la delezione simultanea di TFEB ha rescisso questo fenotipo, confermando che un'attivazione aberrante di TFEB è un driver downstream fondamentale. Le cellule Treg con deficit di Flcn erano arricchite nello stato terminale di ripristino della quiescenza metabolica, non riuscivano ad accumularsi nei tessuti non linfoidi come il colon e il tessuto adiposo viscerale, e non erano in grado di sopprimere l'immunità antitumorale in vivo.

Questi risultati stabiliscono che mitocondri e lisosomi cooperano attraverso un asse Opa1–AMPK–TFEB per bilanciare l'eterogeneità metabolica e gli stati funzionali delle cellule Treg. L'identificazione della segnalazione diretta dagli organelli come regolatrice della fitness delle cellule Treg apre potenziali nuove strade per la modulazione terapeutica—sia potenziando la funzione Treg nell'autoimmunità, sia compromettendola nel cancro.