I mitocondri sono orologi dell'invecchiamento attraverso la segnalazione cellulare, non solo per il declino energetico

Per decenni, la disfunzione mitocondriale è stata interpretata attraverso il prisma del fallimento energetico e del danno ossidativo. La "teoria dei radicali liberi dell'invecchiamento", risalente all'ipotesi di Harman del 1956, proponeva che le ROS prodotte durante la respirazione danneggino il DNA mitocondriale, creando un circolo vizioso di disfunzione progressiva che limita l'aspettativa di vita. Questa rassegna sostiene che tale schema interpretativo è obsoleto e privo di supporto da parte delle evidenze moderne.

Gli autori sottolineano che le mutazioni del mtDNA si accumulano con l'età, ma non a livelli sufficienti a compromettere in modo significativo la produzione di ATP o la sintesi anabolica. Nei topi mutatori POLG, gli eterozigoti accumulano oltre 30 volte più mutazioni del mtDNA rispetto agli animali wild-type anziani, eppure mostrano aspettativa di vita e anni di vita in salute normali — solo gli omozigoti con un carico di mutazioni estremo manifestano fenotipi di invecchiamento precoce. Analogamente, la riduzione del 50% dell'espressione delle subunità del complesso I nei topi non produce alcun fenotipo età-correlato rilevabile.

Un aspetto cruciale è che la rassegna riconfigura i mitocondri come hub di segnalazione. Essi rilasciano ROS, mtDNA, mtRNA e metaboliti nel citosol per regolare l'infiammazione, l'epigenetica, le risposte allo stress e la morte cellulare. Le alterazioni strutturali legate all'età — come i cambiamenti nell'organizzazione delle creste mitocondriali — possono perturbare questi segnali senza compromettere la fosforilazione ossidativa. In C. elegans, l'inibizione della respirazione neuronale innesca risposte sistemiche di longevità attraverso mitochine secrete, dimostrando una segnalazione mitocondriale non-cell-autonomous nell'invecchiamento.

Le implicazioni terapeutiche si concentrano sulla metformina e sugli inibitori di POLRMT (IMT). Utilizzando l'enzima di lievito NDI1 — che sostituisce la funzione del complesso I ma non si lega alla metformina — il laboratorio degli autori ha confermato che il complesso I è il principale bersaglio in vivo della metformina. I molteplici benefici della metformina (antidiabetico, antitumorale, antitrombotico e potenziale soppressione dell'ematopoiesi clonale) sono tutti meccanicisticamente collegati a una lieve e reversibile inibizione del complesso I che riequilibra la segnalazione mitocondriale. I composti IMT hanno analogamente invertito la steatosi epatica indotta dalla dieta e la resistenza all'insulina nei topi attraverso l'inibizione della trascrizione mitocondriale specifica del fegato, senza tossicità sistemica.

La tesi centrale — secondo cui una segnalazione mitocondriale ottimale, né eccessivamente attiva né soppressa, è fondamentale per gli anni di vita in salute — apre la strada a strategie farmacologiche che modulano con precisione la funzione mitocondriale anziché eliminarla. Ciò rappresenta un cambiamento di paradigma con implicazioni significative per la medicina dell'invecchiamento.