Il Peptide Mitocondriale MOTS-c Protegge le Cellule Pancreatiche dall'Invecchiamento per Prevenire il Diabete

Il diabete comporta una perdita progressiva della massa e della funzione delle cellule β pancreatiche, e la senescenza cellulare—uno stato di arresto irreversibile della crescita accompagnato da un fenotipo secretorio pro-infiammatorio—è ora riconosciuta come un meccanismo condiviso che guida sia il diabete di tipo 1 (T1D) che il diabete di tipo 2 (T2D). La disfunzione mitocondriale è un tratto distintivo della senescenza, tuttavia il ruolo dei peptidi codificati dai mitocondri nella senescenza delle cellule β non era stato ancora indagato.

Questo studio si è concentrato su MOTS-c (mitochondrial ORF of the 12S rRNA type-c), un peptide bioattivo codificato nel genoma mitocondriale che regola l'omeostasi metabolica attraverso le vie AMPK e mTOR. I ricercatori hanno innanzitutto stabilito che l'espressione di MOTS-c diminuisce con l'età nelle isole pancreatiche, sulla base di molteplici dataset sia umani che murini, e hanno confermato tramite ELISA interno che i livelli circolanti di MOTS-c sono significativamente più bassi nei pazienti con T2D (n=45, età media ~65 anni) rispetto ai controlli sani (n=19, età media ~29 anni).

Utilizzando tre modelli murini complementari—topi C57BL/6 cronologicamente invecchiati (60–90 settimane di età), topi C57BL/6 trattati con S961 (un modello di senescenza acuta β-cellulo-specifica e iperglicemia indotta dall'antagonista del recettore dell'insulina S961 mediante pompa osmotica) e topi NOD (un modello autoimmune di T1D)—il gruppo ha dimostrato che il trattamento intraperitoneale con MOTS-c (0,5 mg/kg/die) ha ridotto i marcatori canonici di senescenza, tra cui γ-H2AX, p16 (Cdkn2a), p21 (Cdkn1a), e le citochine del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) IL-1β e IL-6. Il trattamento con MOTS-c ha inoltre migliorato la tolleranza al glucosio nei test intraperitoneali di tolleranza al glucosio e preservato la secrezione insulinica in tutti questi modelli. Nei topi NOD, la combinazione di MOTS-c con exendin-4 (un agonista del recettore GLP-1) ha offerto una protezione additiva contro l'insorgenza del diabete autoimmune.

Dal punto di vista meccanicistico, le analisi trascriptomiche e metabolomiche nelle isole pancreatiche e nelle cellule β Min6 hanno rivelato che MOTS-c modula l'asse di trasporto aspartato–glutammato—regolando in modo specifico Slc1a5 (ASCT2, un trasportatore della glutammina), le isoforme della glutaminasi (Gls1/Gls2) e i componenti dello shuttle malato-aspartato (Got1, Got2, Mdh1, Mdh2)—riducendo così la senescenza dipendente dalla glutaminolisi. MOTS-c ha inoltre mostrato effetti non cellula-autonomi: il terreno condizionato proveniente da isole trattate con MOTS-c ha ridotto i marcatori di senescenza in cellule insulari riceventi naive, suggerendo un meccanismo paracrino.

Questi risultati collocano MOTS-c come un promettente agente seno-terapeutico per T1D e T2D, che agisce a monte di molteplici vie di senescenza coordinando la comunicazione mitocondrio-nucleo attraverso la segnalazione peptidica. Il lavoro apre un nuovo quadro concettuale: il declino della produzione di peptidi mitocondriali con l'età potrebbe contribuire direttamente alla senescenza delle cellule β e al rischio di diabete.