L'RNA Mitocondriale che Fuoriesce nelle Cellule Guida l'Infiammazione da Senescenza

La senescenza cellulare — lo stato in cui cellule stressate smettono permanentemente di dividersi — è sempre più riconosciuta come uno dei principali motori dell'invecchiamento e delle malattie correlate all'età. Le cellule senescenti secernono un insieme di proteine infiammatorie chiamato SASP (senescence-associated secretory phenotype), che danneggia i tessuti circostanti. Sebbene la fuoriuscita di DNA mitocondriale nel citosol fosse già nota per attivare la via infiammatoria cGAS/STING, questo studio rivela un meccanismo del tutto parallelo: anche l'RNA mitocondriale (mtRNA) fuoriesce e innesca una distinta cascata di segnalazione antivirale.

Utilizzando la microscopia confocale Airyscan ad alta risoluzione e il frazionamento subcellulare, il team della Mayo Clinic ha dimostrato che i fibroblasti umani senescenti (indotti da radiazioni, esaurimento replicativo o farmaci chemioterapici) accumulano nel citosol quantità significativamente maggiori di mtRNA bicatenario rispetto alle cellule in proliferazione. Specifici trascritti mitocondriali — MT-ND5, MT-ND6, MT-CYB e MT-COI — risultavano elevati nel citosol. Questa fuoriuscita coincideva con una maggiore espressione dei recettori di riconoscimento di pattern dell'RNA RIG-I, MDA5 e TLR3, sia a livello di mRNA che proteico. Risultati coerenti sono stati replicati nei fibroblasti IMR90 e in tessuti di topo anziano (rene, cuore, fegato, milza), dove l'espressione dei sensori dell'RNA correlava positivamente con i marcatori di senescenza p16 e p21 e con l'espressione dei fattori SASP.

Per confermare la causalità, i ricercatori hanno trasfettato fibroblasti in proliferazione con mtRNA isolato, osservando un'induzione significativa dei fattori SASP e dei sensori dell'RNA — dimostrando che l'mtRNA citosólico è di per sé sufficiente a innescare l'infiammazione. Al contrario, utilizzando cellule private dei mitocondri tramite mitofagia mediata da Parkin, hanno confermato che il SASP veniva abolito. Il silenziamento o l'inibizione di RIG-I, MDA5 o del loro adattatore a valle MAVS (che forma aggregati di tipo prionico all'attivazione) ha ridotto sostanzialmente la secrezione di SASP senza eliminare l'arresto del ciclo cellulare, suggerendo che si tratta di bersagli selettivi e terapeuticamente perseguibili.

Il meccanismo di rilascio dell'mtRNA è stato ricondotto a BAX e BAK, proteine pro-apoptotiche che formano pori nella membrana esterna mitocondriale durante l'apoptosi subletale (non letale). La delezione di BAX e BAK ha ridotto l'mtRNA citosólico, l'attivazione dei sensori dell'RNA e l'espressione del SASP. In un modello murino di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) — una malattia caratterizzata da senescenza epatica e infiammazione — la delezione genetica di BAX/BAK o MAVS ha ridotto i fattori SASP e migliorato i parametri della funzionalità epatica.

Questi risultati definiscono un nuovo asse di segnalazione mtRNA-RIG-I/MDA5-MAVS come un importante motore dell'infiammazione associata alla senescenza e identificano molteplici punti di intervento per sopprimere il SASP nell'invecchiamento e nelle malattie metaboliche. La distinzione rispetto a cGAS/STING implica che sia gli allarmine mitocondriali di natura DNA che quelli di natura RNA contribuiscono in modo indipendente, ampliando il repertorio di strumenti per la terapia anti-senescenza.