I vaccini mRNA-LNP riducono drasticamente i sintomi dell'asma allergica utilizzando la tecnologia dei vaccini COVID

Le malattie allergiche colpiscono circa il 30% della popolazione mondiale, eppure le terapie attualmente disponibili — tra cui l'immunoterapia allergene-specifica, i farmaci biologici anti-citochine e i corticosteroidi — presentano limiti in termini di efficacia, durata e praticità d'uso. Questo studio di Rochman et al., pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, si chiede se la stessa tecnologia a base di mRNA modificato con nucleosidi incapsulato in nanoparticelle lipidiche (mRNA-LNP) che ha reso possibili i vaccini anti-COVID-19 possa essere riutilizzata per riprogrammare il sistema immunitario e allontanarlo dalle risposte allergiche. L'ipotesi è che la somministrazione intramuscolare di mRNA codificante l'allergene possa indurre il sistema immunitario a sviluppare una risposta prevalentemente Th1, ricca di IgG, anziché la risposta Th2, dominata dalle IgE, che è alla base dell'allergia.

I ricercatori hanno dapprima validato il loro costrutto OVA-mRNA-LNP utilizzando cellule T OTII OVA-specifiche trasferite in modo adottivo. L'immunizzazione con 2–5 µg di OVA-mRNA-LNP ha prodotto una robusta espansione delle cellule OTII (>80% con espressione del marker di attivazione CD44), un'elevata produzione di IFN-γ e TNF-α e un fenotipo di cellule T helper follicolari Bcl6+PD-1+ — tutti segni distintivi di una risposta Th1/Tfh. A 18 giorni dal trattamento è stato osservato un aumento dose-dipendente delle IgG1, IgG2a e IgG2b OVA-specifiche nel siero. In modo determinante, non è stato rilevato alcun aumento di IL-4, IL-17A o Foxp3, escludendo così uno sbilanciamento verso Th2 o Treg indotto dal vaccino stesso.

Nel modello primario di asma acuta, i topi a cui erano state somministrate due dosi di OVA-mRNA-LNP prima della sensibilizzazione con OVA+Alum e della successiva stimolazione delle vie aeree hanno mostrato livelli di eosinofili nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) quasi 100 volte inferiori rispetto ai controlli trattati con LNP, confermati sia dalla citometria a flusso che dalla colorazione istologica anti-MBP. Le citochine associate a Th2, IL-4 e IL-5, nel BALF erano significativamente ridotte, mentre le chemochine associate a Th1, MIP-1α/β, IP-10 e IFN-γ, risultavano elevate. Le IgE allergene-specifiche erano sostanzialmente ridotte, mentre le IgG1 e IgG2 erano fortemente indotte. I topi erano inoltre protetti dall'iperreattività bronchiale indotta da metacolina e mostravano una marcata riduzione della produzione di muco da parte delle cellule caliciformi alla colorazione PAS. Questi effetti protettivi sono stati replicati in un modello di asma cronica con esposizione prolungata a OVA.

Estendendo l'analisi oltre il modello OVA, il gruppo ha testato l'estratto di allergene HDM e il principale componente HDM Der p1 — entrambi allergeni umani clinicamente rilevanti. I vaccini HDM-mRNA-LNP e Der-p1-mRNA-LNP hanno analogamente attenuato l'eosinofilia, le risposte Th2 e l'iperreattività bronchiale nei topi sensibilizzati. In modo particolarmente significativo, il trattamento con Der-p1-mRNA-LNP dopo una sensibilizzazione già stabilita (modello terapeutico) ha anch'esso ridotto l'infiammazione allergica delle vie aeree, dimostrando che questo approccio è in grado di trattare un'allergia preesistente e non solo di prevenirla. I vaccini a base di mRNA-LNP allergene-specifico hanno elicitato nei topi una popolazione di cellule T CD8+CD38+KLRG–, precedentemente identificata come impronta caratteristica della vaccinazione con mRNA anti-SARS-CoV-2 nell'uomo, suggerendo un meccanismo immunitario conservato tra le specie.

Un esperimento particolarmente degno di nota ha combinato la vaccinazione con mRNA-LNP e l'inibitore di mTOR rapamycin. La rapamycin ha ridotto significativamente la risposta delle cellule T CD8+ alla vaccinazione, eppure l'effetto protettivo anti-allergico — ovvero la soppressione dell'eosinofilia, delle cellule Th2 e dell'iperreattività bronchiale — è rimasto intatto nel modello preventivo. Questo risultato suggerisce che le cellule T CD8+ non sono necessarie per la protezione allergene-specifica mediata da mRNA-LNP contro l'allergia, e lascia intendere che questi vaccini potrebbero potenzialmente essere utilizzati in pazienti immunocompromessi o in terapia con inibitori di mTOR. Tra le limitazioni dello studio si segnalano l'ambito esclusivamente murino del lavoro, l'incertezza riguardo agli intervalli di dosaggio ottimali per la traduzione in ambito umano e la necessità di studi clinici per confermare sicurezza ed efficacia nei pazienti allergici.