La Terapia Cellulare con MSC Mostra Sicurezza e Benefici Immunologici nella Cirrosi Epatica Avanzata

La cirrosi epatica scompensata (DLC) rappresenta un importante bisogno medico insoddisfatto, caratterizzato da insufficienza epatica progressiva, infiammazione sistemica e un'immunodeficienza paradossale, un insieme di condizioni denominato collettivamente disfunzione immunitaria associata alla cirrosi (CAID). Il trapianto di fegato rimane l'unica terapia risolutiva, ma la carenza di donatori e gli elevati costi lo rendono inaccessibile alla maggior parte dei pazienti. La terapia con cellule stromali mesenchimali (MSC) è emersa come trattamento candidato grazie alle sue proprietà immunomodulatorie, ma mancavano strategie di dosaggio ottimali ed evidenze meccanicistiche derivanti da studi clinici sull'uomo.

Questo studio ha condotto due trial sequenziali di Fase I a braccio singolo con escalation di dose (Fase Ia: NCT05227846; Fase Ib: NCT05984303), arruolando 24 pazienti con DLC tra marzo 2022 e marzo 2024. La Fase Ia ha testato infusioni singole in quattro coorti a dosi di 5,0×10⁷, 1,0×10⁸, 1,5×10⁸ e 2,0×10⁸ cellule, secondo un disegno 3+3 con follow-up ai giorni 3, 7, 14 e 28. La Fase Ib ha quindi testato due coorti che ricevevano tre dosi settimanali pari a 1,0×10⁸ o 2,0×10⁸ cellule per infusione. I pazienti presentavano un punteggio MELD mediano di 12,38 e un punteggio Child-Pugh di 8,12, con eziologie prevalenti rappresentate dall'infezione da HBV e dal consumo di alcol.

La terapia con MSC ha dimostrato un solido profilo di sicurezza: in nessuna delle due fasi, fino al Giorno 28, sono stati osservati eventi avversi gravi, tossicità dose-limitanti o reazioni avverse gravi inattese. L'unico evento degno di nota è stato un rash di Grado 1 in un paziente, che ha determinato un arruolamento aggiuntivo in una coorte secondo protocollo. Le analisi multi-omiche — che integravano il sequenziamento dell'RNA a singola cellula e la citometria per time of flight (CyTOF) — hanno rivelato che dosi più elevate di MSC producevano effetti immunomodulatori più potenti e coerenti. Un risultato cruciale è stato l'identificazione dei monociti MX1+ (positivi alla proteina 1 di resistenza ai mixovirus) come mediatori chiave della modulazione immunitaria indotta dalle MSC. Queste cellule hanno mostrato variazioni dose-dipendenti nell'abbondanza e nella funzione, con effetti mantenuti fino a sette giorni dopo il trattamento ma in diminuzione entro il Giorno 14, fornendo una giustificazione meccanicistica per gli intervalli di dosaggio settimanale.

I segnali clinici preliminari hanno evidenziato miglioramenti nei punteggi Child-Pugh e MELD, nei biomarcatori della funzionalità epatica e nelle misure di qualità della vita, con le tendenze più rilevanti nelle coorti ad dose più elevata (2,0×10⁸) e a dosi multiple. Questi segnali precoci, pur non essendo stati dimensionati per valutare l'efficacia, suggeriscono che sia l'intensità della dose sia la sua ripetizione siano rilevanti per gli esiti terapeutici.

Questo lavoro fornisce le prime evidenze sistematiche basate sull'uomo di una relazione dose-risposta per l'immunomodulazione delle MSC nella DLC, offrendo una base scientifica per la progettazione di trial di efficacia su scala più ampia. L'identificazione dei monociti MX1+ come biomarcatore farmacodinamico e mediatore meccanicistico rappresenta un contributo originale che potrebbe orientare sia la stratificazione dei pazienti sia il monitoraggio del trattamento negli studi futuri.