Gli inibitori di mTOR riducono di oltre la metà i pericolosi tumori cardiaci nei neonati

Cardiac rhabdomyoma (CR) è il principale tumore cardiaco dell'infanzia, con il 75% dei casi che si verifica in neonati al di sotto di un anno di età e un'incidenza nei neonati stimata tra 0,02% e 0,08%. Tra il 60% e l'80% dei casi è associato alla sclerosi tuberosa complessa (TSC), un disturbo autosomico dominante in cui le mutazioni nei geni <i>TSC1</i> o <i>TSC2</i> disregolano la via mTOR, favorendo un'abnorme proliferazione cellulare. Quando i CR ostruiscono i tratti di efflusso ventricolare o innescano aritmie incontrollabili, le conseguenze possono essere rapidamente fatali. La chirurgia offre una soluzione, ma comporta un rischio procedurale sostanziale nei neonati. Questa revisione sistematica, la prima nel suo genere, ha avuto l'obiettivo di sintetizzare le evidenze sulla sicurezza e l'efficacia degli inibitori di mTOR — specificamente everolimus e sirolimus — come intervento non chirurgico per i CR emodinamicamente significativi in neonati e lattanti.

Gli autori hanno consultato EBSCO, PubMed, EMBASE e Lilacs per gli articoli pubblicati fino a luglio 2023. Da un totale iniziale di 407 record identificati, 31 articoli hanno soddisfatto i criteri di inclusione, comprendendo 48 casi individuali di pazienti. Gli studi coprivano il periodo 2012–2023 e provenivano prevalentemente dall'Asia (54%), seguita da Nord America (21%), Europa (13%), America Latina (10%) e Oceania (2%). I disegni degli studi includevano case report (58%), serie di casi (31%) e studi caso-controllo (10%). La qualità metodologica è stata valutata utilizzando la checklist di valutazione critica del Joanna Briggs Institute per i case report. A causa della significativa eterogeneità tra gli studi, una formale meta-analisi non era fattibile, e i risultati sono stati sintetizzati in modo descrittivo.

La coorte di pazienti era composta per il 70,4% da maschi, con un peso alla nascita mediano di 2.927 grammi. Circa il 54% erano neonati a termine e il 46% prematuri. CR multipli erano presenti nel 72,9% dei casi, localizzati più comunemente nel tratto di efflusso ventricolare sinistro (36,1%) e nella cavità ventricolare destra (27,6%). L'instabilità emodinamica era la ragione principale per l'avvio della terapia con inibitori di mTOR nell'89,6% dei casi, con instabilità emodinamica combinata ad aritmia nel 6,25% e aritmia isolata nel 4,2%. Il trattamento è stato avviato a un'età mediana di 6 giorni di vita (Q1=3, Q3=18), a testimonianza dell'urgenza della situazione clinica.

L'everolimus è stato somministrato nell'83,3% dei casi a una dose giornaliera media di 1,03 mg/m²/giorno, mentre il sirolimus è stato utilizzato nel 16,7% dei casi a 1,37 mg/m²/giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni. Il risultato complessivo nei vari casi ha mostrato una riduzione media delle dimensioni del CR del 57 ± 23%, un effetto clinicamente rilevante che si è tradotto in stabilizzazione emodinamica e risoluzione delle aritmie nella maggior parte dei pazienti. Sono stati osservati effetti avversi, tra cui ipertrigliceridemia, infezioni e anomalie ematologiche, ma questi erano generalmente gestibili e non hanno richiesto in modo consistente l'interruzione del trattamento. Non sono stati segnalati decessi direttamente attribuibili alla tossicità del farmaco.

Le implicazioni cliniche sono significative: questa revisione supporta l'uso off-label degli inibitori di mTOR come ponte o alternativa alla chirurgia nei neonati in condizioni critiche con CR ostruttivi. I parametri medi di dosaggio stabiliti in questa sede possono guidare i professionisti sanitari in assenza di linee guida formali. Tuttavia, la base di evidenze è composta interamente da report osservazionali e serie di casi — non esistono trial controllati randomizzati. L'eterogeneità nei protocolli di dosaggio, negli approcci di monitoraggio e nella rendicontazione degli esiti limita la solidità delle conclusioni. Gli autori invocano esplicitamente la realizzazione di RCT ben progettati per stabilire il dosaggio ottimale, la durata del trattamento e la sicurezza a lungo termine in questa popolazione vulnerabile.