Nuovi Composti Costringono le Cellule del Cancro al Pancreas ad Auto-Distruggersi Sovraccaricando i Propri Segnali

L'adenocarcinoma duttale pancreatico è tra i tumori più letali conosciuti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni che rimane devastantemente basso. Uno dei motivi principali è che la maggior parte dei casi è guidata da mutazioni del gene KRAS, che rendono i tumori aggressivi e altamente resistenti ai trattamenti esistenti. I ricercatori della Florida A&M University potrebbero aver trovato un nuovo e sorprendente modo per aggirare questo problema.

Lo studio, pubblicato su Oncotarget, ha esaminato una classe di composti sperimentali chiamati inibitori poliisoprenilati dell'ammide cisteinica, o PCAIs. Questi erano stati originariamente progettati per interferire con la segnalazione anomala di KRAS. Quando testati su cellule di cancro pancreatico in laboratorio, due PCAIs hanno mostrato una forte attività antitumorale. Il composto principale, NSL-YHJ-2-27, ha ridotto la vitalità delle cellule tumorali e bloccato oltre il 90% della migrazione cellulare a una concentrazione di appena 1 micromolare — una dose straordinariamente bassa.

Il meccanismo scoperto è stato inaspettato. Invece di sopprimere le vie di segnalazione MAPK e PI3K/AKT su cui le cellule tumorali fanno affidamento per crescere e diffondersi, i PCAIs le hanno iperattivate. Spinte oltre una soglia funzionale, queste vie normalmente pro-sopravvivenza sono diventate destabilizzanti. Le cellule trattate hanno mostrato livelli elevati di specie reattive dell'ossigeno, enzimi caspasi attivati, livelli aumentati della proteina pro-apoptotica BAX e una diffusa apoptosi — l'equivalente cellulare dell'autodistruzione. I composti hanno inoltre perturbato il citoscheletro di actina, inducendo le cellule ad assumere una forma sferica e a perdere la propria mobilità.

Le analisi trascriptomiche hanno confermato ampie modificazioni dell'attività genica coerenti con la soppressione tumorale. I ricercatori hanno inoltre rilevato riduzioni delle proteine G monomeriche coinvolte nel movimento e nell'invasione cellulare, limitando ulteriormente la capacità del tumore di diffondersi.

Si tratta attualmente di una ricerca preclinica condotta in laboratorio. I composti non sono ancora stati testati su animali o esseri umani. Ciononostante, i risultati rappresentano una strategia terapeutica genuinamente innovativa — che sfrutta la stessa segnalazione iperattiva del tumore contro se stesso — e che potrebbe in futuro beneficiare i pazienti i cui tumori non rispondono agli attuali farmaci mirati contro KRAS.