I Nuovi Sistemi di Somministrazione dei Farmaci Stanno Trasformando il Trattamento delle Malattie Retiniche

Le iniezioni intravitreali di agenti anti-VEGF rappresentano l'attuale standard di cura per le malattie retiniche, tra cui la AMD neovascolare, l'edema maculare diabetico, la retinopatia diabetica e l'occlusione della vena retinica. Tuttavia, farmaci come ranibizumab, aflibercept e bevacizumab hanno emivite intraoculari di circa 7–9 giorni, rendendo necessarie iniezioni mensili o bimestrali. Studi nel mondo reale dimostrano che i pazienti che ricevono meno di sei iniezioni all'anno ottengono risultati visivi significativamente peggiori rispetto a quelli sottoposti a regimi fissi ad alta frequenza. Questo onere terapeutico favorisce la scarsa aderenza e gli esiti subottimali, evidenziando una domanda urgente di soluzioni di somministrazione durevoli e a bassa frequenza.

Il sistema di somministrazione portuale di ranibizumab (PDS, Susvimo) rappresenta un traguardo importante. Si tratta di un reservoir intravitreale ricaricabile impiantato chirurgicamente che rilascia ranibizumab in modo continuo con un'emivita stimata di ~106 giorni, con ricariche necessarie solo ogni 24 settimane. I trial di fase 3 (Archway per la nAMD, Pagoda per il DME, Pavilion per la DR) ne hanno confermato la non inferiorità rispetto a ranibizumab mensile, con il ~95–98% dei partecipanti che non ha richiesto iniezioni supplementari. Approvato dalla FDA per la nAMD nel 2021 e successivamente per il DME, il dispositivo riporta un'avvertenza in carattere nero per il rischio elevato di endoftalmite ed è stato oggetto di un richiamo volontario nel 2022 per dislocazione del setto, prima di essere riprogettato e reintrodotto sul mercato.

Le piattaforme polimeriche e impiantabili a base di piccole molecole offrono un'ulteriore via. OTX-TKI (Axpaxli, impianto di axitinib) è un impianto intravitreale a base di PLGA che eroga l'inibitore della tirosin-chinasi axitinib, con azione su VEGFR1–3 e PDGFR. I dati di fase 2 hanno mostrato una durata d'azione fino a 9 mesi nei pazienti con nAMD. EYP-1901 (Duravyu, impianto di vorolanib) utilizza la piattaforma a rilascio prolungato Durasert per somministrare un inibitore della tirosin-chinasi per via intravitreale con un intervallo di dosaggio target di 6 mesi. KSI-301 (tarcocimab tedromer) è un anticorpo anti-VEGF coniugato a biopolimero progettato per una maggiore durata d'azione, mentre KSI-501 aggiunge l'inibizione della via dell'IL-6 per un approccio a duplice meccanismo. Queste piattaforme mirano ad estendere notevolmente gli intervalli di dosaggio rispetto a quanto consentito dagli attuali biologici proteici.

Anche le vie anatomiche alternative stanno progredendo. La somministrazione sopracoroideale (ad es. Xipere, triamcinolone acetonide per l'edema maculare uveitico) consente una somministrazione mirata di farmaci nel segmento posteriore con ridotti effetti collaterali a livello del segmento anteriore. La somministrazione sottoretinica è centrale negli approcci di terapia genica come ABBV-RGX-314, che utilizza un vettore AAV8 per esprimere una proteina anti-VEGF, e revakinagene taroretcel-lwey (Encelto/NT-501), un impianto di terapia cellulare incapsulata che secerne CNTF per l'atrofia geografica. Le innovazioni nella somministrazione topica includono OCS-01, una nanoemulsione di desametasone ad alta concentrazione per il DME, che rappresenta un'alternativa non invasiva. AU-011 (belzupacap sarotalocan) rappresenta un sistema di somministrazione a particelle virus-simili mirate per il melanoma uveale. Gli approcci sottocutanei e sistemici, come elamipretide e 4D-150 (una terapia genica intravitreale a doppio bersaglio contro VEGF e VEGF-C), completano il panorama.

Nonostante i notevoli progressi, persistono ancora delle sfide. I rischi chirurgici legati ai dispositivi impiantabili, le risposte immunitarie ai vettori virali, la difficoltà di penetrare la barriera emato-retinica per gli agenti topici e sistemici, e la necessità di un dosaggio preciso e personalizzato rimangono ostacoli significativi. Gli autori sottolineano che la collaborazione interdisciplinare, che integri scienza dei materiali, farmacocinetica, genomica e oftalmologia clinica, sarà essenziale per realizzare appieno il potenziale di queste innovazioni nella somministrazione dei farmaci.