Nuova Classe Enzimatica Scoperta che Assembla Anelli Peptidici Complessi in Natura

I peptidi macrociclici sono tra le molecole bioattive più potenti presenti in natura, e comprendere come gli enzimi costruiscano le loro strutture ad anello è fondamentale per la scoperta di nuovi farmaci e la biologia sintetica. Fino ad oggi, non era noto che le diossigenasi α-chetoglutarato-dipendenti (αKGD) partecipassero alla macrociclizzazione dei peptidi ribosomialmente sintetizzati e post-traduzionalmente modificati (RiPP), una classe di prodotti naturali in rapida crescita.

In questo studio, i ricercatori hanno condotto un'analisi bioinformatica su larga scala e hanno identificato che le αKGD contenenti il dominio JmjC (JMJD) co-occorrono frequentemente con diversi cluster genici biosintetici di RiPP nei genomi batterici. Ciò ha suggerito un ruolo enzimatico sottovalutato in attesa di essere caratterizzato.

Concentrandosi sul cluster genico <i>cor</i> di <i>Streptomyces corchorusii</i>, il gruppo ha utilizzato la ricostituzione eterologa — esprimendo i geni in un organismo ospite diverso — per produrre un nuovo prodotto naturale lantipeptidico che hanno denominato corsina. La corsina presenta sia un anello di metilantionina installato dalla lantipeptide sintetasi CorM, sia un raro cross-link Cys(S)-Tyr(Cβ) generato dalla coppia enzimatica αKGD CorB e CorD.

Dal punto di vista meccanicistico, CorD agisce come catalizzatore radicalico, astraendo un atomo di idrogeno dalla posizione Cβ della tirosina e generando un intermedio para-chinone metide. Questa specie reattiva subisce quindi una reazione di addizione di Michael con un residuo di cisteina vicino, formando il cross-link macrociclico. In modo degno di nota, CorB è un omologo inattivo di CorD, eppure è essenziale per la reazione catalitica, rivelando un'insolita architettura enzimatica a due componenti.

Questi risultati introducono le αKGD come nuova classe di catalizzatori di macrociclizzazione nella biosintesi dei RiPP. Sebbene la rilevanza clinica diretta non sia ancora stabilita, l'ampliamento delle strategie enzimatiche per la formazione degli anelli potrebbe guidare la progettazione di nuovi antibiotici o terapeutici a base peptidica. Il lavoro è limitato dalla sua portata biochimica e attende studi sull'attività biologica <i>in vivo</i> della corsina stessa.