Una Nuova Struttura Rivela Come le Macchine di Modificazione dell'RNA Coordinano la Propria Attività

H/ACA small nucleolar ribonucleoproteins (snoRNPs) sono macchinari cellulari essenziali che modificano le molecole di RNA attraverso la pseudouridilazione, un processo fondamentale per la funzione dei ribosomi, la stabilità dell'RNA e il mantenimento dei telomeri. Nonostante la loro importanza, la struttura dettagliata e i meccanismi di coordinazione di questi complessi erano rimasti poco chiari fino ad ora.

I ricercatori hanno utilizzato la crioelettromicroscopia per determinare strutture ad alta risoluzione di H/ACA snoRNPs endogeni di insetto, rivelando che questi complessi esistono come dimeri contenenti due protomeri assemblati su guide H/ACA snoRNA a due forcine. Le strutture hanno evidenziato specifiche interazioni proteina-proteina e proteina-RNA che coordinano l'attività di pseudouridilazione tra i due protomeri, spiegando perché gli H/ACA snoRNA eucariotici contengono prevalentemente due strutture a forcina anziché una.

Lo studio ha identificato hotspot chiave di contatto interprotomerico e ha utilizzato saggi biochimici per caratterizzare le mutazioni in corrispondenza di queste interfacce. È stato riscontrato che diverse mutazioni associate alla discheratosi congenita (DC), un disturbo genetico che colpisce la biogenesi dei ribosomi, compromettono direttamente la formazione di pseudouridina. Questi risultati forniscono un'analisi meccanicistica di come le mutazioni della DC alterino la modificazione dell'RNA e la funzione cellulare.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto cambiamenti strutturali coordinati tra le proteine Nop10, Nhp2 e le estensioni N-terminali di Cbf5 in un protomero, che ricordano conformazioni attive e inattive. Questi cambiamenti conformazionali potrebbero rappresentare un meccanismo di regolazione che controlla l'attività degli H/ACA snoRNPs, suggerendo che i due protomeri possano adottare stati funzionali differenti.

Queste informazioni strutturali ampliano la nostra comprensione dei processi fondamentali di modificazione dell'RNA e forniscono una base per sviluppare approcci terapeutici per le malattie che coinvolgono la disfunzione degli H/ACA snoRNPs, tra cui la discheratosi congenita e potenzialmente il cancro, ambiti in cui queste vie sono spesso alterate.