Nuove Terapie Stanno Ridefinendo il Trattamento del Linfoma Aggressivo in Recidiva

Il DLBCL è il linfoma non-Hodgkin aggressivo più comune, guaribile in circa il 60–70% dei pazienti con l'immunochemioterapia di prima linea a base di rituximab, come R-CHOP. Per il restante 30–40% dei pazienti che sviluppa una malattia primariamente refrattaria o una recidiva, le prospettive sono storicamente state devastanti: lo studio di riferimento Scholar-1 ha riportato una sopravvivenza globale mediana di soli 6,3 mesi per i pazienti refrattari all'ultima terapia ricevuta. Prima del 2017, solo il trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT) offriva un potenziale curativo in ambito recidivante, con un beneficio per meno del 20% dei pazienti.

Lo scenario è cambiato radicalmente negli ultimi cinque anni. La terapia CAR-T diretta contro CD19 con axicabtagene ciloleucel (axi-cel) ha dimostrato un ORR dell'82%, un tasso di RC del 58% e una OS a 5 anni del 42,6% in terza linea o oltre. Entro il 2021, sia axi-cel che lisocabtagene maraleucel (liso-cel) hanno ricevuto l'approvazione FDA come opzioni preferite di seconda linea per i pazienti con malattia primariamente refrattaria o recidiva entro 12 mesi, soppiantando l'auto-SCT in questa popolazione ad alto rischio.

Tra le terapie non cellulari, gli anticorpi bispecifici (BsAbs) che prendono di mira CD20×CD3 rappresentano la nuova classe di farmaci più attiva. Epcoritamab (sottocutaneo, somministrato in continuo fino alla progressione) ha raggiunto un ORR/RC del 59%/41% in pazienti pesantemente pretrattati, incluso il 38% con precedente terapia CAR-T; tra i pazienti in RC, la durata mediana della RC è stata di 36,1 mesi con OS mediana non ancora raggiunta a 31 mesi di follow-up. Glofitamab (regime IV fisso di 12 cicli) ha mostrato un ORR/RC del 52%/40%, con il 57,3% dei pazienti in RC ancora in remissione a 24 mesi. Odronextamab (approvato da EMA) ha dimostrato un'efficacia simile con una durata mediana della RC di 36,3 mesi. Tutti i BsAbs comportano rischi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), gestiti mediante dosaggio a step-up e premedicazione con corticosteroidi.

Anche i coniugati anticorpo-farmaco rivestono un ruolo importante: polatuzumab-vedotin con bendamustine-rituximab (Pola-BR) ha dimostrato un ORR/RC del 56,6%/52,8% con una OS mediana di 12,5 mesi; loncastuximab-tesirine (diretto contro CD19) ha prodotto un ORR/RC del 48,3%/24,8% con una DOR mediana di 13,4 mesi nei pazienti in 3L+. Tafasitamab in associazione con lenalidomide ha raggiunto un ORR/RC del 57,5%/40% con un'OS a 24 mesi notevole del 90,6% tra i pazienti in RC. Selinexor (inibitore di XPO1) rappresenta un'opzione orale con un ORR modesto del 28%, ma con risposte durature nei responder.

La review sottolinea che non esistono studi randomizzati testa a testa tra questi nuovi agenti e che la sequenza terapeutica ottimale rimane incerta. Gli autori raccomandano la terapia CAR-T come approccio curativo preferito per i pazienti eleggibili con recidiva precoce, con BsAbs e ADC che fungono da ponte verso la CAR-T o come terapia definitiva per i pazienti non eleggibili alla CAR-T. Mancano ancora biomarcatori predittivi affidabili e la risposta alla terapia rimane il più forte indicatore prognostico. Strategie di combinazione emergenti che abbinano BsAbs con lenalidomide, venetoclax o inibitori del checkpoint immunitario sono attivamente in corso di studio in trial clinici.