Trattamenti di Nuova Generazione per l'Aterosclerosi Prendono di Mira l'Infiammazione alla Fonte

L'aterosclerosi rimane la principale causa di morte a livello globale, nonostante decenni di efficace terapia ipolipemizzante. Questa revisione del 2025, condotta da ricercatori di Oxford e NYU, sostiene che il settore deve passare dalla gestione dei fattori di rischio a livello di popolazione a interventi di nuova generazione, guidati dai meccanismi fisiopatologici, capaci di invertire la malattia già instaurata — non semplicemente rallentarne la progressione.

Gli autori esaminano innanzitutto i progressi nella riduzione del LDL, osservando che il base editing con CRISPR, somministrato tramite nanoparticelle lipidiche, ha ottenuto una riduzione di circa il 90% di PCSK9 con una singola infusione, con riduzioni del LDL mantenute per almeno 8 mesi nei primi trial sull'uomo. Il silenziamento epigenetico di PCSK9 mediante proteine a dita di zinco offre un approccio complementare senza rotture del filamento di DNA, con effetti persistenti anche dopo rigenerazione epatica forzata nei topi. Per la lipoproteina(a), sono in corso trial di fase 3 con siRNA (HORIZON e OCEAN-a), e un inibitore orale di Lp(a) ha avviato test in fase precoce.

Sul fronte dell'infiammazione, la colchicina ha dimostrato benefici cardiovascolari negli studi COLCOT e LoDoCo2 (HR rispettivamente di 0,77 e 0,69), sebbene il trial OASIS-9/CLEAR SYNERGY sull'infarto miocardico acuto non abbia mostrato alcun beneficio, sollevando interrogativi sulla selezione dei pazienti e sul timing dell'intervento. La revisione contestualizza questi risultati all'interno di un argomento più ampio: il carico infiammatorio sistemico — riflesso dall'hsCRP — potrebbe essere un predittore di rischio residuo più forte del LDL nei pazienti ben trattati, indicando le vie infiammatorie come il prossimo grande fronte terapeutico.

Un'enfasi particolarmente originale è posta sulla biologia del midollo osseo. L'ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP), in particolare le mutazioni in TET2 e DNMT3A, viene presentata come causalmente collegata a un'amplificazione dell'infiammazione mieloide e a un'aterosclerosi accelerata. L'immunità addestrata — per cui le cellule dell'immunità innata acquisiscono una memoria iperinflammatoria codificata epigeneticamente a seguito di insulti precedenti come l'infarto del miocardio — è identificata come un motore sistemico che estende l'infiammazione ben oltre la placca stessa. Gli autori propongono che prendere di mira questi processi a monte, a livello del midollo osseo, potrebbe modificare in modo fondamentale il rischio cardiovascolare.

La revisione è esplicita riguardo a un limite centrale: a differenza del cancro, le placche aterosclerotiche sono inaccessibili, rendendo estremamente difficile caratterizzare i processi patologici dei singoli pazienti e selezionare quelli che potrebbero trarre maggior beneficio dalle terapie mirate. Gli autori auspicano progressi nei biomarcatori circolanti, nel sequenziamento a singola cellula delle cellule del sangue periferico e nei modelli predittivi basati sull'intelligenza artificiale per colmare questo divario. Nonostante le promesse delle tecnologie descritte, la traduzione clinica richiederà la soluzione del problema della stratificazione dei pazienti prima che l'immunoterapia di precisione per l'aterosclerosi diventi realtà.