Il NIH Scopre Perché i Farmaci Dimagranti GLP-1 Raggiungono un Plateau e Come Porvi Rimedio

Per milioni di persone che assumono farmaci GLP-1 come Ozempic e Wegovy, la perdita di peso spesso si arresta dopo un periodo iniziale di successo. Un nuovo studio dei NIH offre l'analisi più dettagliata finora disponibile su perché questo avvenga a livello cerebrale — e suggerisce come potrebbe essere possibile superarlo.

Il gruppo di ricerca, guidato da scienziati del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, ha utilizzato l'imaging a fluorescenza per osservare in tempo reale l'interazione del semaglutide con tessuto cerebrale vivo di topo. I ricercatori si sono concentrati sull'area postrema, una regione cerebrale che regola l'appetito e la nausea. L'obiettivo era mappare le vie di segnalazione intracellulare attivate quando il farmaco si lega ai neuroni.

Il risultato principale riguarda l'adenosina monofosfato ciclica, o cAMP — un messaggero molecolare intracellulare. Il semaglutide aumenta i livelli di cAMP nei neuroni, e tale aumento è associato alla riduzione dell'appetito. Tuttavia, la risposta variava notevolmente da un neurone all'altro. Alcuni mantenevano livelli elevati di cAMP per periodi prolungati, mentre altri mostravano solo brevi picchi. I ricercatori ritengono che questa variabilità possa spiegare perché i farmaci GLP-1 funzionino meglio in alcune persone rispetto ad altre, e perché i loro effetti si attenuino nel tempo in molti pazienti.

Un dato cruciale è l'identificazione del meccanismo alla base di questa attenuazione: alcuni neuroni sembrano internalizzare o degradare i propri recettori GLP-1 in presenza del farmaco, silenziando di fatto la propria risposta. Quando gli scienziati hanno somministrato roflumilast — un farmaco FDA-approvato che inibisce la PDE4, un enzima che degrada il cAMP — un numero maggiore di neuroni si è spostato verso segnali sostenuti e più duraturi. Ciò apre la possibilità di combinare i farmaci GLP-1 con inibitori della PDE4 per prolungarne l'efficacia.

Lo studio è stato condotto su topi e il tessuto cerebrale ha potuto essere osservato solo per alcune ore alla volta, pertanto l'applicabilità nell'essere umano rimane da confermare. Tuttavia, questi risultati di carattere meccanicistico rappresentano un passo significativo verso terapie di nuova generazione per l'obesità, capaci di agire più a lungo e in modo più uniforme su una popolazione di pazienti eterogenea.