L'optogenetica apre la strada a nuovi farmaci che sfruttano lo stress cellulare per combattere le malattie

La risposta integrata allo stress (ISR) è una via evolutivamente conservata che aiuta le cellule a sopravvivere e ad adattarsi a diversi agenti stressogeni, tra cui infezioni virali, carenza di nutrienti e danno ossidativo. La disregolazione dell'ISR è implicata in malattie legate all'invecchiamento come la neurodegenerazione, il cancro e le infezioni virali croniche, rendendola un bersaglio terapeutico promettente ma storicamente difficile da raggiungere.

I ricercatori hanno sviluppato una piattaforma di screening optogenetica che utilizza la luce per innescare il clustering di PKR (protein kinase R), una chinasi sensore chiave dell'ISR. Questa attivazione optogenetica induce la morte cellulare mediata dall'ISR in modo controllabile e dose-dipendente, creando un saggio ideale per la scoperta di farmaci ad alto rendimento. La piattaforma è stata utilizzata per esaminare 370.830 piccole molecole — uno degli screening più ampi mai riportati per questa via.

Lo screening ha identificato composti che potenziano la morte cellulare indotta dall'ISR in diversi tipi cellulari e in risposta a molteplici agenti stressogeni, senza essere di per sé direttamente tossici. Studi meccanicistici hanno dimostrato che questi composti agiscono sovraregolando il fattore di trascrizione attivante 4 (ATF4), un regolatore principale dell'ISR, e che GCN2 — un'altra chinasi dell'ISR — rappresenta il principale bersaglio molecolare. Questo meccanismo selettivo li distingue dai classici agenti citotossici non specifici.

Nei test antivirali, un composto candidato di punta ha ridotto significativamente i titoli virali in un modello murino di infezione da herpesvirus, dimostrando una rilevanza terapeutica in vivo. Studi sulle relazioni struttura-attività e di tossicologia hanno inoltre identificato percorsi per migliorare i profili di efficacia e sicurezza.

Tra i limiti dello studio vi è il fatto che si basa principalmente su modelli cellulari e su modelli animali in fase iniziale, e che la finestra terapeutica completa e la sicurezza a lungo termine di questi potenziatori dell'ISR devono ancora essere stabilite. I conflitti di interesse commerciali tra gli autori, inclusi i depositi di brevetti, rendono necessaria una replicazione indipendente dei risultati.