Il recettore orfano GPR146 nel tessuto adiposo favorisce la steatosi epatica

La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) colpisce circa il 25% degli adulti a livello mondiale, eppure i trattamenti approvati rimangono scarsi. Questo studio di Shi, Cheng e colleghi identifica il recettore orfano accoppiato a proteine G GPR146 come un regolatore precedentemente non riconosciuto dell'asse adiposo-epatico, offrendo una spiegazione meccanicistica di come il tessuto adiposo disfunzionale determini un sovraccarico lipidico epatico.

Il gruppo di ricerca ha inizialmente analizzato banche dati genomiche umane e ha riscontrato che il SNP di rischio rs1997243-G di GPR146 è associato a livelli plasmatici più elevati di LDL-C, proteina C-reattiva e molteplici enzimi epatici (GGT, AST, ALT, ALP), nonché a una maggiore espressione di GPR146 nel sangue e nel tessuto adiposo sottocutaneo tramite dati eQTL provenienti da GTEx. Questo segnale epidemiologico ha motivato un'approfondita indagine meccanicistica nei topi.

Utilizzando topi con knockout totale di Gpr146 alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD), i ricercatori hanno osservato una marcata riduzione del contenuto epatico di trigliceridi, livelli plasmatici di ALT più bassi e protezione dall'obesità indotta dalla dieta in entrambi i sessi. La lipidomica non mirata ha confermato ampie riduzioni dei mono-, di- e triacilgliceroli epatici, nonché degli acidi grassi liberi. L'analisi trascrittomica mediante GSEA ha mostrato che i fegati dei topi knockout presentavano una soppressione dei set genici del metabolismo degli acidi grassi, della fosforilazione ossidativa e dell'infiammazione. È importante sottolineare che il knockdown acuto mediato da AAV8 di GPR146 in topi adulti ha ricapitolato questi effetti protettivi, escludendo una compensazione durante lo sviluppo.

I knockout tessuto-specifici sono stati determinanti: la delezione specifica del tessuto adiposo (Adiponectin-Cre) ha fenocopiato il knockout totale — riducendo il peso corporeo, l'adiposità, gli acidi grassi liberi circolanti e la steatosi epatica — mentre la delezione specifica del fegato non ha prodotto effetti significativi su questi parametri. Ciò ha dimostrato che il beneficio epatoprotettivo origina interamente dal GPR146 del tessuto adiposo. Dal punto di vista meccanicistico, nei preadipociti GPR146 si accoppia a Gαq per attivare PKC e, a valle, AKT, potenziando la differenziazione e la capacità di accumulo lipidico. Negli adipociti completamente differenziati, GPR146 promuove la lipolisi tramite la segnalazione ERK, aumentando il rilascio di acidi grassi liberi. Queste due azioni complementari nel loro insieme ampliano il turnover lipidico adiposo ed elevano il pool di FFA circolanti consegnati al fegato per la sintesi dei trigliceridi.

Il dispendio energetico risultava elevato in entrambi i sessi dei topi knockout; le femmine knockout mostravano una pronunciata termogenesi mediata da UCP1 nel tessuto adiposo bruno e beige, mentre il meccanismo nei maschi rimaneva meno chiaramente definito. I risultati nel loro complesso indicano che GPR146 è un regolatore pleiotropico della biologia del tessuto adiposo — che governa sia l'adipogenesi sia la lipolisi — e un fattore determinante a monte della steatosi epatica attraverso il flusso lipidico interorganico piuttosto che mediante un'azione epatica diretta.