I Fosfolipidi Ossidati su Lp(a) Determinano il Rischio a Lungo Termine di Infarto del Miocardio Indipendentemente dagli Effetti Piastrinici

I fosfolipidi ossidati sull'apoB-100 (OxPL-apoB) sono specie lipidiche proinfiammatorie trasportate prevalentemente dall'Lp(a). Entrambi i marcatori sono fortemente associati al rischio cardiovascolare, ma il meccanismo attraverso cui aumentano tale rischio — in particolare se l'attivazione piastrinica svolga un ruolo — è stato oggetto di dibattito. Diversi studi in vitro avevano suggerito che OxPL e Lp(a) potessero sia promuovere sia inibire l'aggregazione piastrinica attraverso diverse vie recettoriali (PAR, CD36, PAF), generando incertezza clinica riguardo al loro effetto netto sulla trombosi in vivo.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno condotto un'analisi post-hoc del trial EXCELSIOR, uno studio prospettico su 2.040 pazienti sottoposti a coronarografia elettiva presso l'Università di Friburgo. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 600 mg di clopidogrel più aspirina prima della procedura. La reattività piastrinica è stata misurata mediante aggregometria a trasmissione luminosa (con ADP a 5 µmol/L e collagene a 2,5 mg/L) sia prima della somministrazione di clopidogrel sia al giorno 1 dopo il carico. I marcatori di attivazione piastrinica — CD62P (P-selectina), CD41 e PAC-1 (GPIIb/IIIa attivata) — sono stati misurati tramite citometria a flusso. OxPL-apoB è stato quantificato mediante ELISA validato con l'anticorpo E06, e Lp(a) mediante immunoturbidimetria. La mediana del follow-up era di 7,0 anni, e gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da MI e la mortalità per tutte le cause.

OxPL-apoB ha mostrato una forte relazione lineare con i livelli di Lp(a) (valori r non riportati integralmente ma descritti come una forte correlazione) e con il colesterolo HDL, ma non con il colesterolo LDL. Quartili più elevati di OxPL-apoB erano associati a una coronaropatia più grave all'angiografia quantitativa, a una maggiore prevalenza di pregresso MI, pregresso PCI, pregresso CABG e utilizzo di statine — confermandone il ruolo come marcatore di avanzato carico aterosclerotico. Il valore medio di OxPL-apoB era 4,0 nmol/L (mediana 4,1 nmol/L); il valore medio di Lp(a) era 38,6 mg/dL (mediana 22,5 mg/dL), entrambi con distribuzione asimmetrica verso destra.

Il principale risultato nullo è stato che OxPL-apoB non mostrava alcuna associazione significativa con la reattività piastrinica intrinseca o sotto clopidogrel ad ADP o collagene, né con l'espressione di superficie piastrinica di CD62P, CD41 o PAC-1. Ciò si è confermato sia nelle analisi univariabili sia in quelle multivariabili, suggerendo che, qualunque sia il danno cardiovascolare mediato da OxPL-apoB, esso non è primariamente mediato da un'alterata aggregazione piastrinica o dall'attivazione recettoriale — almeno non attraverso queste vie.

Per quanto riguarda gli esiti a lungo termine, OxPL-apoB analizzato da solo era significativamente associato a una peggiore sopravvivenza libera da MI (HR 1,022 per unità di incremento, 95% CI 1,005–1,040, P=0,010), così come Lp(a) da solo (HR 1,002, 95% CI 1,000–1,005, P=0,032). Tuttavia, quando entrambi sono stati inseriti in un modello multivariabile congiunto, nessuno dei due ha mantenuto una significatività indipendente — il che suggerisce fortemente che i loro effetti predittivi siano in larga misura collineari e probabilmente mediati attraverso la stessa via biologica: gli OxPL trasportati dalle particelle di Lp(a). Il punto di cut-off ottimale per OxPL-apoB era 8 nmol/L (HR 1,391, 95% CI 1,086–1,780, P=0,009) e per Lp(a) era 30 mg/dL (HR 1,261, 95% CI 1,012–1,570, P=0,038) per la sopravvivenza libera da MI.

Questi risultati hanno importanti implicazioni cliniche. Suggeriscono che il valore prognostico della misurazione di OxPL-apoB rispetto a Lp(a) sia in larga misura ridondante in questa popolazione, e che gli interventi mirati a Lp(a) (come le terapie emergenti basate su RNA) possano simultaneamente agire sulla componente del rischio cardiovascolare mediata dagli OxPL. La mancanza di un meccanismo mediato dalle piastrine implica inoltre che le sole strategie antipiastriniche difficilmente mitighino il rischio in eccesso conferito da valori elevati di OxPL-apoB o Lp(a).