Il declino dei perossisomi nel muscolo accelera l'invecchiamento e causa debolezza muscolare

Il muscolo scheletrico rappresenta il 40–50% della massa corporea ed è centrale nel metabolismo del glucosio e dei lipidi, nella spesa energetica e nell'omeostasi dell'intero organismo. Nonostante l'ampia ricerca sul contributo mitocondriale alla salute muscolare, i perossisomi—organelli dinamici essenziali per l'ossidazione degli acidi grassi e la detossificazione delle specie reattive dell'ossigeno—sono stati in gran parte trascurati in questo contesto. Questo studio colma tale lacuna generando un modello murino transgenico muscolo-specifico con delezione mirata di Pex5, il recettore responsabile dell'importazione della maggior parte degli enzimi della matrice nei perossisomi.

I topi con delezione muscolo-specifica di Pex5 hanno mostrato alterazioni precoci nel metabolismo lipidico e degli aminoacidi, riduzioni misurabili della forza contrattile muscolare e una significativa compromissione delle prestazioni fisiche. Questi deficit funzionali sono emersi prima di un danno strutturale evidente, suggerendo che il deterioramento metabolico preceda quello morfologico.

Nel tempo, la disfunzione perossisomale si è propagata ai mitocondri. L'ultrastruttura mitocondriale era compromessa, il contenuto di DNA mitocondriale era diminuito e l'attività della catena respiratoria era ridotta. Questi difetti assomigliavano strettamente alla miopatia mitocondriale secondaria descritta in pazienti umani affetti da Disturbo della Biogenesi Perossisomale (PBD) con mutazioni di Pex12 e Pex16. Oltre alla patologia mitocondriale, i muscoli dei topi con delezione di Pex5 mostravano disorganizzazione dei sarcomeri, degenerazione della giunzione neuromuscolare, accumulo di aggregati proteici e atrofia muscolare progressiva—un insieme di caratteristiche tipiche dell'invecchiamento accelerato.

Un risultato traslazionale chiave è stato che i topi di controllo in invecchiamento naturale mostravano anch'essi un progressivo declino del contenuto perossisomale nel muscolo scheletrico, conferendo rilevanza fisiologica al modello transgenico. Ciò suggerisce che il deterioramento perossisomale durante il normale invecchiamento possa essere un fattore causale—piuttosto che un semplice spettatore—del declino muscolare legato all'età (sarcopenia).

Lo studio stabilisce che l'asse perossisoma–mitocondrio è un determinante critico della salute muscolare. La compromissione di questa interazione innesca una cascata di difetti metabolici, strutturali e funzionali che nel complesso accelerano l'invecchiamento muscolare. Questi risultati aprono nuove strade per il targeting terapeutico della biogenesi o della funzione perossisomale al fine di contrastare la sarcopenia e il deperimento muscolare nell'invecchiamento e nella malattia.