I metaboliti plasmatici predicono l'invecchiamento cerebrale accelerato indipendentemente dal gene dell'Alzheimer

L'invecchiamento cerebrale — la velocità con cui il cervello si deteriora strutturalmente rispetto all'età cronologica — è un potente predittore del declino neurologico. Tuttavia, i segnali biochimici nel sangue che tracciano questo processo rimangono ancora incompletamente mappati. Questo studio su larga scala si è proposto di colmare questa lacuna, collegando la metabolomica plasmatica completa all'età cerebrale derivata dal machine learning in una coorte di adulti di mezza età e anziani.

I ricercatori hanno attinto alla UK Biobank, arruolando 17.770 partecipanti di età compresa tra 40 e 69 anni, privi di disturbi cerebrali cronici. I metaboliti plasmatici (249 in totale) sono stati misurati al basale tramite spettroscopia a risonanza magnetica nucleare (NMR). Circa nove anni dopo, i partecipanti sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale multimodale che copriva sei modalità: RM strutturale pesata in T1, T2*, fMRI a riposo, RM di diffusione, fMRI da compito e T2-FLAIR. L'età cerebrale è stata stimata tramite regressione LASSO addestrata su 1.079 fenotipi derivati dall'imaging (IDP) da un sottogruppo sano di 3.484 partecipanti. Il brain age gap (BAG = età cerebrale predetta meno età cronologica) è stato il principale esito misurato.

Le analisi di regressione lineare, corrette per età, sesso, etnia, deprivazione, BMI, fumo, alcol, attività fisica e farmaci rilevanti, hanno identificato 64 metaboliti significativamente associati all'età cerebrale e 77 al BAG, con 55 in sovrapposizione. Il pattern dominante ha riguardato le frazioni lipidiche: i lipidi totali, il colesterolo, gli esteri del colesterolo, il colesterolo libero e i fosfolipidi nelle particelle HDL piccole e medie erano ciascuno associati a un BAG maggiore (ovvero a un cervello dall'aspetto più vecchio). Analogamente, i fosfolipidi e i trigliceridi come percentuale dei lipidi totali nelle diverse classi di lipoproteine correlavano con un BAG maggiore. Al contrario, le proporzioni di colesterolo, esteri del colesterolo e colesterolo libero rispetto ai lipidi totali nelle particelle VLDL, LDL e HDL di varie dimensioni erano associate a un BAG minore, suggerendo che questi rapporti composizionali possano riflettere una traiettoria di invecchiamento cerebrale più favorevole.

Un risultato secondario di rilievo ha riguardato l'allele APOE ε4, il più importante fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer. Le analisi stratificate e i test di interazione hanno mostrato che le associazioni tra il rapporto acido linoleico (LA)/acidi grassi, il rapporto omega-6/acidi grassi, il rapporto acidi grassi saturi (SFA)/acidi grassi e i fosfolipidi rispetto ai lipidi totali nelle HDL grandi con l'età cerebrale erano statisticamente coerenti tra portatori e non portatori dell'allele APOE ε4 (tutti i valori p per l'interazione >0,05). Ciò indica che le influenze metaboliche sull'invecchiamento cerebrale sono in larga misura indipendenti da questo fattore di rischio genetico, ampliando la potenziale applicabilità dei biomarcatori metabolici attraverso diversi background genetici.

La scala dello studio, l'approccio di imaging multimodale e il pannello completo di metaboliti rappresentano importanti progressi rispetto ai lavori precedenti. Tuttavia, i limiti temporali e i tempi di misurazione impediscono di stabilire nessi causali. Ciononostante, questi risultati collocano la metabolomica plasmatica — in particolare la composizione lipidica delle lipoproteine — come promettenti indicatori precoci e operativi delle traiettorie di invecchiamento cerebrale, consentendo potenzialmente un intervento prima della comparsa di sintomi neurologici manifesti.