I Plasmalogeni Sono Biomarcatori Emergenti e Bersagli Terapeutici in Molteplici Patologie

I plasmalogens sono fosfolipidi strutturalmente unici, distinti da un legame vinil-etere in posizione Sn-1 anziché dal legame estere presente nella fosfatidilcolina o nella fosfatidiletanolammina convenzionali. Rappresentando il 5–20% dei fosfolipidi di membrana cellulare nei mammiferi, sono concentrati nei lipid raft, nelle guaine mieliniche, nelle piastrine e negli eritrociti. La loro riduzione nella circolazione o nelle membrane cellulari è ormai riconosciuta come un segnale costante di progressione della malattia in numerosi sistemi d'organo.

Le evidenze cliniche sui biomarcatori presentate sono ampie e significative. Nelle malattie cardiovascolari, i livelli di plasmalogens associati a HDL e plasmatici (in particolare i plasmalogens PC) sono significativamente più bassi nei pazienti con malattia coronarica e infarto miocardico acuto rispetto ai controlli sani, correlandosi con una compromessa sopravvivenza delle cellule endoteliali. Nella malattia renale, la deplezione di plasmalogens si aggrava con lo stadio della malattia e predice la mortalità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale terminale. Le malattie epatiche — tra cui NAFLD e NASH — mostrano un calo dei dimetil acetali di plasmalogens parallelamente all'aumento dei metaboliti eicosanoidi della lipossigenasi. Nelle malattie neurologiche, i plasmalogens PE plasmatici si riducono nei pazienti con Alzheimer e Parkinson, e livelli più elevati di plasmalogens PE36:4 sono associati a un rischio significativamente ridotto di progressione da MCI ad AD. In particolare, la supplementazione orale con fosfolipidi eterei derivati dal capasanta per 24 settimane ha ripristinato i livelli di plasmalogens nei pazienti con Parkinson a valori prossimi a quelli sani e ha migliorato i sintomi clinici.

Nelle malattie sistemiche infiammatorie e infettive, la gravità del COVID-19 è inversamente correlata ai livelli di plasmalogens nel siero e nelle piastrine. I pazienti con LES mostrano una deplezione di plasmalogens PE sia nei PBMC che nel siero, accompagnata da un aumento dei prodotti della perossidazione lipidica. In diversi tipi di cancro — mammella, ovaio, pancreas e carcinoma epatocellulare — i plasmalogens PE o PC plasmatici sono costantemente ridotti nei pazienti, e nel cancro ovarico il rapporto ceramide/plasmalogens supera il CA-125 come indicatore prognostico.

Il quadro meccanicistico è altrettanto ricco. La sintesi dei plasmalogens ha inizio nei perossisomi (tramite gli enzimi GNPAT, AGPS e FAR1) e si completa nel reticolo endoplasmatico. Il loro catabolismo si interseca con la produzione del fattore attivante le piastrine (PAF), un potente mediatore infiammatorio. Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei plasmalogens — tra cui iPLA2 — regolano anche la ferroptosi, l'autofagia (tramite ULK1), l'omeostasi respiratoria mitocondriale, la segnalazione dei recettori toll-like e l'efflusso di colesterolo attraverso i recettori X del fegato. Rare malattie perossisomiali come la condrodisplasia rizomelica puntata (RCDP) illustrano le conseguenze catastrofiche di un'assenza completa della sintesi di plasmalogens.

La supplementazione dietetica con plasmalogens o precursori biosintetici è in fase di valutazione in piccoli trial clinici sull'uomo per i disturbi del sonno, il declino cognitivo, il Parkinson e altre condizioni. Tra le principali avvertenze vi sono: l'eterogeneità dei protocolli di spettrometria di massa tra i diversi studi, le sovrapposizioni di massa tra specie lipidiche, la mancanza di standard commercialmente disponibili per tutte le classi di plasmalogens e la natura prevalentemente su piccola scala degli studi clinici sull'uomo. Ciononostante, i plasmalogens rappresentano un punto di convergenza convincente tra la biologia rilevante per l'invecchiamento — stress ossidativo, integrità di membrana, funzione neurologica e infiammazione — e biomarcatori misurabili e potenzialmente modificabili.