La Proteomica Rivela 8 Sottotipi di AML e una Firma dell'Invecchiamento che Predice la Sopravvivenza

La leucemia mieloide acuta colpisce e uccide in modo sproporzionato gli adulti più anziani — i pazienti oltre i 65 anni rappresentano oltre il 60% dei casi e quasi il 76% dei decessi — eppure la biologia a livello proteico che guida questa vulnerabilità legata all'età è rimasta in gran parte inesplorata. Questo studio colma tale lacuna conducendo una delle più ampie analisi multiomiche dell'AML fino ad oggi, integrando proteomica, fosfoproteómica, genomica, trascrittomica e screening farmacologico ex vivo su 374 pazienti di nuova diagnosi.

Utilizzando il clustering per similarity network fusion (SNF) su 10.016 proteine quantificate, il gruppo ha identificato 8 sottotipi proteomici (S1–S8) con proprietà cliniche e molecolari distinte. Diversi sottotipi si sono sovrapposti nettamente alle entità genetiche definite dall'OMS: S1 correlava con le mutazioni di CEBPA, S3 con l'AML correlata a mielodisplasia (AML-MR), S4 e S6 con le fusioni PML::RARA, S5 con le mutazioni di NPM1 e S8 con le fusioni CBFB::MYH11. I sottotipi S2 e S7 erano misti e più difficili da classificare genomicamente, pur mostrando coerenza proteomica. La visualizzazione UMAP ha confermato che i principali sottotipi genomici si raggruppano in modo distinto a livello proteico, validando la rilevanza biologica della classificazione.

Un risultato centrale è stato l'identificazione di firme proteiche associate all'età nell'emopoiesi dell'AML. La modellazione a regressione localmente pesata dell'abbondanza proteica in funzione dell'età dei pazienti, seguita dal clustering fuzzy c-means, ha rivelato che le reti proteiche correlate a megacariociti/piastrine e al sistema immunitario mostrano i cambiamenti associati all'età più marcati — in linea con i precedenti risultati del gruppo a livello di RNA. I dati sui fosfositi hanno mostrato anch'essi pattern legati all'età, aggiungendo un livello di informazione regolatoria post-traduzionale. I sottotipi S2, S3 e S7 presentavano firme proteiche megacariocitiche elevate ed erano arricchiti nei pazienti più anziani con esiti peggiori.

Partendo da queste osservazioni, i ricercatori hanno costruito un Hematopoietic Aging Score (HAS) basato su 19 proteine che erano sia associate all'età sia prognosticamente significative nell'analisi di regressione di Cox. Un HAS più elevato correlava con AML-MR, mutazioni di NPM1 e mutazioni correlate all'emopoiesi clonale (ad es. DNMT3A, TET2, ASXL1), e prediceva in modo indipendente una sopravvivenza globale e libera da eventi inferiore. Questo score offre una lettura proteica quantitativa dell'invecchiamento biologico nell'AML, al di là dell'età cronologica.

Lo studio ha inoltre incorporato lo screening di sensibilità farmacologica ex vivo con 41 farmaci e 39 combinazioni su 102 campioni non-APL, collegando i sottotipi proteomici a risposte farmacologiche differenziali e suggerendo vulnerabilità terapeutiche specifiche per sottotipo. Nel complesso, questo lavoro arricchisce l'attuale framework di classificazione dell'AML, stabilisce marcatori dell'invecchiamento a livello proteico con utilità prognostica e sottolinea il valore della proteomica come dimensione complementare alla classificazione genomica e trascrittomica nelle neoplasie ematologiche.