Varianti Rare di Geni Lipidici Identificate in Pazienti con MASLD Causano Danni Epatici più Gravi

La steatosi epatica (MASLD) è strettamente legata alla disfunzione metabolica e all'alterato metabolismo lipidico, ma il ruolo delle rare mutazioni genetiche ereditarie dei geni lipidici nel determinare la gravità della malattia è rimasto poco caratterizzato. Questo studio condotto dalla NASH Clinical Research Network (NASH-CRN) è tra le indagini genomiche più complete sulle varianti di dislipidemia monogenica in una coorte di MASLD ben caratterizzata, che ha utilizzato il sequenziamento dell'esoma intero e il sequenziamento mirato dell'intero genoma in 3.358 pazienti con biopsia confermata, reclutati in più centri statunitensi dal 2004 al 2020.

I ricercatori si sono concentrati su sei geni le cui varianti patogene causano ipobetalipoproteinemia (bassi livelli di lipoproteine contenenti apoB) o ipercolesterolemia familiare (LDL elevato): APOB, MTTP, PCSK9, ANGPTL3, LDLR e LDLRAP1. Partendo da 2.027 varianti patogene o probabilmente patogene (P/LP) annotate su ClinVar per questi sei geni, il team ha mappato quali varianti fossero rilevabili nei propri dati di sequenziamento e ha identificato i portatori nella coorte. Delle 2.027 varianti analizzate, solo 22 erano presenti nel dataset NASH-CRN, riscontrate in 24 pazienti — 12 portatori di APOB, 10 portatori di LDLR, 1 portatore di ANGPTL3 e 1 portatore di MTTP. Ciò rappresenta una prevalenza di portatori inferiore all'1%, a indicare che queste condizioni monogeniche non sono arricchite nelle popolazioni con MASLD.

Per i portatori di APOB — le cui varianti compromettono la secrezione epatica di lipoproteine contenenti apoB, causando accumulo di grasso negli epatociti — l'istologia epatica era significativamente peggiore rispetto ai controlli abbinati. Il grado di steatosi medio era 2,4 vs. 1,7 (p=0,0028) e il NAFLD Activity Score (NAS) era 4,9 vs. 3,8 (p=0,04). Lo stadio di fibrosi mostrava una tendenza più elevata (1,2 vs. 1,1) e l'ALT era numericamente aumentata (87,4 vs. 58,1 U/L), ma nessuno dei due parametri ha raggiunto la significatività statistica. In linea con la biologia dell'ipobetalipoproteinemia, i portatori di APOB presentavano livelli di LDL-colesterolo notevolmente inferiori (51 vs. 147,8 mg/dL, p=6,1×10⁻⁹) e trigliceridi più bassi (91,5 vs. 160,6 mg/dL, p=0,0028).

Per i portatori di LDLR — le cui varianti causano ipercolesterolemia familiare compromettendo il catabolismo mediato dal recettore LDL — la steatosi, il NAS, lo stadio di fibrosi e l'LDL-c erano tutti numericamente più elevati rispetto ai controlli, ma nessuna di queste differenze ha raggiunto la significatività statistica, probabilmente a causa della ridotta dimensione del campione (n=10). L'uso di statine è stato considerato imputando una riduzione approssimativa dell'LDL del 48% per i pazienti in terapia. Nessun portatore di PCSK9 o LDLRAP1 è stato identificato nella coorte.

Il disegno dello studio prevedeva l'abbinamento di circa quattro controlli per ciascun portatore in base a età, sesso, razza/etnia e BMI, al fine di isolare l'effetto dello status di portatore della variante dai principali fattori confondenti. La razionale biologica dei risultati relativi ad APOB è convincente: quando la secrezione di lipoproteine contenenti apoB è compromessa, il grasso epatico non può essere esportato, creando un ambiente di accumulo di trigliceridi che si affianca alla steatosi più grave osservata. Questi risultati si basano su lavori precedenti di Vilar-Gomez et al. e altri, che suggerivano come l'ipobetalipoproteinemia eterozigote aggravi il danno epatico, in particolare nel contesto della resistenza all'insulina.