Retatrutide, agonista triplo recettoriale, ottiene una perdita di peso senza precedenti nei trial preliminari

L'obesità e il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) rappresentano crisi sanitarie globali convergenti, responsabili insieme di milioni di morti ogni anno, con proiezioni di prevalenza in crescita che superano i 573 milioni di adulti obesi entro il 2030. L'innovazione farmacologica che prende di mira l'asse ormonale delle incretine ha subito un'accelerazione rapida, passando dai singoli agonisti del recettore GLP-1 (exenatide, liraglutide, semaglutide) ai doppi agonisti GLP-1/GIP (tirzepatide), e ora a retatrutide — un agonista di tre recettori di prima classe che agisce simultaneamente sui recettori GLP-1, GIP e glucagone.

Retatrutide è un peptide sintetico con una struttura elicoidale continua che gli consente di interagire con tutti e tre i recettori. Dimostra la potenza più elevata al recettore GIP (EC50: 0,0643 nM), una potenza moderata al GLP-1 (EC50: 0,775 nM) e una potenza inferiore al recettore del glucagone (EC50: 5,79 nM). Con un'emivita di circa 6 giorni, viene somministrato settimanalmente. Subisce un metabolismo epatico senza interazioni con il citocromo P450, riducendo al minimo i rischi di interazioni farmacologiche.

Gli studi sugli animali hanno mostrato in modo costante la superiorità di retatrutide rispetto ai comparatori. In topi C57/B16 obesi, retatrutide ha prodotto ritardi dose-dipendenti nello svuotamento gastrico e le maggiori riduzioni dell'assunzione di cibo e del peso corporeo nell'arco di 10 giorni rispetto a semaglutide da solo o combinato con un agonista del recettore del glucagone. In topi diabetici db/db, 10 settimane di trattamento con retatrutide hanno prodotto i valori più bassi di peso corporeo, assunzione di cibo, HbA1c, enzimi epatici (ALT, AST), colesterolo, trigliceridi e LDL rispetto a tirzepatide e liraglutide. L'analisi immunoistochimica ha inoltre rivelato una minore espressione di marcatori infiammatori e fibrotici nei reni, sottolineando il suo potenziale nella nefropatia diabetica. Modelli murini femminili hanno anche dimostrato la reversione della steatoepatite con miglioramento della tolleranza al glucosio e riduzione della massa grassa.

Le sperimentazioni cliniche di Fase I e II hanno confermato questi risultati nell'uomo. È stata osservata una perdita di peso dose-dipendente, con le dosi più elevate che hanno ottenuto riduzioni prossime o superiori a quelle dei parametri di riferimento della chirurgia bariatrica in alcune analisi. Le riduzioni di HbA1c sono state clinicamente significative nei pazienti con T2DM. La steatosi epatica è migliorata in modo rilevante e i marcatori della nefropatia diabetica sono stati influenzati favorevolmente. Gli effetti avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale — nausea, vomito, diarrea e stipsi — coerenti con l'effetto di classe delle terapie a base di incretine e dose-dipendenti in termini di intensità. Gli effetti avversi meno frequenti hanno incluso elevazione transitoria dell'ALT, aumento della frequenza cardiaca e iperestesia cutanea.

Il programma di sperimentazione clinica di Fase III TRIUMPH, attualmente in corso, è progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di retatrutide in popolazioni diverse, inclusi pazienti con obesità, T2DM, malattie cardiovascolari e nefropatie. Le principali questioni aperte riguardano la qualità della perdita di peso (conservazione della massa grassa rispetto a quella magra), gli esiti cardiovascolari a lungo termine, il rapporto costo-efficacia e l'aderenza nella pratica reale, considerando che i tassi di interruzione degli agonisti del recettore GLP-1 possono raggiungere il 20–50% nel primo anno di utilizzo.