Un Farmaco a RNA Riduce il Grasso Epatico del 46% nei Pazienti con MASH Genetico in uno Studio di Fase 1

MASH, o steatoepatite associata a disfunzione metabolica, è una malattia epatica progressiva determinata dall'accumulo di grasso e dall'infiammazione, spesso correlata a obesità, insulino-resistenza e fattori di rischio genetici. È una delle cause di insufficienza epatica e di necessità di trapianto in più rapida crescita a livello mondiale, e i trattamenti efficaci rimangono limitati. Un nuovo farmaco a interferenza RNA sta ora attirando seria attenzione come approccio di medicina di precisione per una popolazione geneticamente vulnerabile.

ARO-PNPLA3 prende di mira una specifica variante genetica — PNPLA3 I148M — che aumenta significativamente il rischio di accumulo di grasso nel fegato. Questa variante è particolarmente diffusa negli individui di origine ispanica e latina, una popolazione storicamente sottorappresentata negli studi clinici ma colpita in modo sproporzionato dalle malattie epatiche. Nello studio di Fase 1, i portatori omozigoti di questa variante hanno registrato riduzioni del grasso epatico fino al 46% a 12 settimane, con benefici che emergevano già a sei settimane e persistevano fino a 24 settimane. Il farmaco ha inoltre dimostrato un profilo di tollerabilità favorevole, un fattore importante per la praticabilità del trattamento a lungo termine.

Lo studio ha reclutato circa il 93% dei partecipanti statunitensi da contesti ispanici o latini, rappresentando un raro esempio di studio progettato su misura per un gruppo etnico ad alto rischio. È stato condotto anche uno studio di supporto più piccolo in Giappone, suggerendo una più ampia applicabilità tra le popolazioni portatrici della variante.

Madrigal Pharmaceuticals, che commercializza già l'unico trattamento per la MASH approvato dalla FDA (resmetirom), ha acquisito la licenza di ARO-PNPLA3 da Arrowhead Pharmaceuticals per un valore fino a 1 miliardo di dollari. L'accordo include un pagamento anticipato di 25 milioni di dollari e una struttura basata su milestone e royalty. Ciò posiziona Madrigal per costruire un portafoglio MASH a stratificazione genetica.

Sebbene i dati di Fase 1 siano promettenti, lo studio era principalmente progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia precoce in una popolazione piccola e selezionata. Sono necessari studi di Fase 2 e 3 più ampi per confermare se la riduzione del grasso epatico si traduca in una diminuzione della fibrosi, dell'insufficienza epatica o della mortalità. I pazienti portatori della variante PNPLA3 dovrebbero seguire attentamente questo programma.