La Salmonella Dirottare la Mitofagia per Eludere il Sistema Immunitario e Persistere nelle Cellule dell'Ospite Wait, let me redo this properly: La Salmonella Dirotta la Mitofagia per Eludere il Sistema Immunitario e Persistere nelle Cellule dell'Ospite

Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) è un agente patogeno zoonotico di rilevanza globale, responsabile di una significativa morbilità sia nell'uomo che negli animali. Uno dei tratti distintivi del suo successo è la capacità di sopravvivere e replicarsi all'interno delle cellule ospiti, in particolare all'interno di compartimenti specializzati delimitati da membrana denominati vacuoli contenenti Salmonella (SCV). Nonostante l'ampia ricerca condotta, i meccanismi molecolari che consentono questo stile di vita intracellulare persistente sono rimasti solo parzialmente compresi.

Questo studio identifica un'interazione precedentemente non caratterizzata tra l'effettore batterico SseJ del sistema di secrezione di tipo III codificato da SPI-2 e la proteina dell'ospite PHB2 (prohibitina 2), localizzata nella membrana mitocondriale interna. Mediante co-immunoprecipitazione, microscopia confocale e modelli di infezione batterica in macrofagi e cellule epiteliali, gli autori dimostrano che SseJ si lega direttamente a PHB2 e la sfrutta come recettore della mitofagia. È noto che PHB2 recluta LC3 alla membrana mitocondriale interna durante la mitofagia, in particolare dopo la rottura della membrana esterna. È stato riscontrato che l'interazione SseJ-PHB2 attiva potentemente la via canonica PINK1-PRKN (Parkin), promuovendo l'inglobamento e la degradazione dipendenti dall'autofagosoma dei mitocondri danneggiati.

I risultati principali hanno mostrato che l'infezione con S. Typhimurium di tipo selvatico causava una marcata frammentazione mitocondriale, perdita del potenziale di membrana e aumento del flusso di mitofagia, misurati tramite accumulo di LC3-II, co-localizzazione dei mitocondri con gli autofagosomi e degradazione di marcatori mitocondriali quali COX4 e MFN2. Al contrario, un mutante con delezione di SseJ (S.T-ΔSseJ) induceva una mitofagia significativamente inferiore e si replicava a livelli intracellulari notevolmente ridotti. La complementazione con il gene SseJ ha ripristinato sia l'induzione della mitofagia sia la replicazione batterica, confermando il ruolo causale di SseJ. Il silenziamento di PHB2 mediante siRNA ha parimenti ridotto la mitofagia e la sopravvivenza batterica, replicando il fenotipo della delezione di SseJ.

La soppressione farmacologica della mitofagia mediante Mdivi-1 (un inibitore della fissione mitocondriale), clorochina (CQ) o bafilomicina A1 (BafA1) ha ridotto significativamente le unità formanti colonie batteriche intracellulari e ha attenuato la patologia da infezione nei modelli di coltura cellulare. Questi interventi hanno ridotto la carica batterica senza compromettere in modo generalizzato l'autofagia, sottolineando la specificità dell'asse della mitofagia nel sostenere la persistenza di S. Typhimurium.

Lo studio propone un modello in cui S. Typhimurium induce strategicamente la mitofagia tramite SseJ-PHB2 per eliminare i mitocondri pro-infiammatori generatori di ROS, smorzando in tal modo le risposte immunitarie innate — tra cui l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e la segnalazione cGAS-STING innescata dal DNA mitocondriale (mtDNA) — e preservando una nicchia intracellulare favorevole alla replicazione batterica. Ciò rappresenta una sofisticata strategia di evasione immunitaria che sfrutta i meccanismi di controllo della qualità degli organelli propri dell'ospite.

Un limite rilevante è che la maggior parte degli esperimenti è stata condotta in sistemi di coltura cellulare; la validazione in vivo in modelli animali è rimasta limitata. Inoltre, la base strutturale precisa del legame SseJ-PHB2 e la cascata di segnalazione a valle nella sua interezza rimangono da chiarire. Ciononostante, questo lavoro apre una promettente prospettiva per lo sviluppo di terapie dirette all'ospite che prendano di mira l'asse SseJ-PHB2-mitofagia al fine di contrastare l'infezione persistente da Salmonella.