I trial farmacologici sulla sarcopenia devono affrontare un'elevata soglia normativa, con endpoint ancora non approvati

Nonostante oltre tre decenni di ricerca e più di 23.000 pubblicazioni scientifiche, la sarcopenia—la perdita di massa muscolare scheletrica e funzione correlata all'età—rimane priva di una definizione universalmente accettata, di criteri diagnostici standardizzati o di una singola terapia approvata dalla FDA. Questa realtà è stata la tensione centrale esplorata al Workshop di Aggiornamento Normativo e sulle Sperimentazioni del dicembre 2024, ospitato dalla Society on Cachexia and Wasting Disorders (SCWD) a Washington, D.C., che ha riunito ricercatori, rappresentanti dell'industria e funzionari della FDA.

Il workshop si è aperto con una panoramica storica che ha ripercorso il termine "sarcopenia" fino alla proposta di Irwin Rosenberg del 1988, evidenziando come le definizioni in evoluzione—oltre 15 pubblicate fino ad oggi—si siano allontanate dalla massa muscolare per orientarsi verso misure funzionali come la forza di presa e la velocità del passo. La formula originale di Baumgartner, che utilizza la massa muscolare scheletrica appendicolare misurata con DEXA indicizzata al quadrato dell'altezza, è oggi considerata inaffidabile: i dati longitudinali mostrano che la forza declina più rapidamente della massa con l'invecchiamento, una distinzione catturata dal termine "dinapenia". Le meta-analisi rivelano stime di prevalenza che variano dallo 0 al 22% a seconda dello strumento diagnostico utilizzato, sottolineando l'urgente necessità di standardizzazione.

Una delle principali innovazioni diagnostiche discusse è stata la tecnica di diluizione della D3-creatina (D3Cr), sostenuta dal Prof. William Evans. Il metodo prevede l'ingestione di una piccola dose di creatina marcata con deuterio, che si equilibra in tutta la muscolatura scheletrica e cardiaca, viene convertita in creatinina ed escreta nelle urine. Un singolo campione di urina analizzato con HPLC può fornire stime della massa muscolare totale. I dati provenienti da oltre 1.300 uomini di età superiore agli 80 anni nella coorte MrOS hanno dimostrato che la massa magra appendicolare derivata da DEXA non aveva alcuna relazione con gli esiti clinici, mentre la massa muscolare misurata con D3Cr era correlata alla forza, alle prestazioni fisiche e alla disabilità. Uno studio condotto da remoto su 11.000 donne ne ha dimostrato la scalabilità. I critici hanno tuttavia osservato che D3Cr misura lo spazio di diluizione della creatina—non la massa muscolare in senso stretto—e che mancano ancora modelli predittivi validati in popolazioni diverse.

Riguardo agli endpoint degli studi clinici, il workshop ha esaminato la Short Physical Performance Battery (SPPB), la velocità del passo abituale, i test di salita delle scale e il test del cammino di 6 minuti come misure funzionali clinicamente validate. I nuovi agenti terapeutici esaminati includevano enobosarm (un modulatore selettivo del recettore degli androgeni), anamorelin (un agonista del recettore della ghrelina), ponsegromab (anti-GDF-15), il 20-idrossiecdisone e strategie che prendono di mira la segnalazione miostatina-activina e l'attivazione della via Akt. L'indice muscolare scheletrico lombare derivato dalla TC è stato discusso in dettaglio, con particolare attenzione alla significativa variabilità derivante dalle impostazioni degli strumenti, dai protocolli di imaging e dall'interpretazione dei lettori.

Le prospettive regolatorie si sono rivelate preoccupanti. I rappresentanti della FDA hanno indicato che per l'approvazione di un farmaco devono essere dimostrati cambiamenti clinicamente significativi negli esiti riportati dai pazienti, nella funzione fisica o nella morbosità/mortalità. Se la mortalità non è un endpoint primario, sarebbero obbligatori dati di sicurezza completi equivalenti a quelli richiesti per i farmaci per il diabete di tipo 2—considerata la vasta popolazione anziana potenzialmente eleggibile. I partecipanti al workshop hanno avvertito che ciò potrebbe rendere i programmi farmacologici per la sarcopenia economicamente non sostenibili, a meno che le terapie non dimostrino un impatto chiaro su esiti concreti. È stato inoltre segnalato che un secondo incontro con la FDA sull'approvazione di un metodo diagnostico per la misurazione della massa muscolare è previsto a breve, il che rappresenterebbe un significativo progresso sul fronte normativo.