La proteina SARM1 emerge come attore chiave nel percorso di morte neuronale

Questo studio rivoluzionario rivela che SARM1, una proteina precedentemente nota principalmente per il suo ruolo nella degenerazione assonale, svolge un ruolo centrale nella Parthanatos — una delle principali vie di morte cellulare che contribuisce alla neurodegenerazione nel morbo di Parkinson, nel morbo di Alzheimer, nella SLA, nel trauma cranico e nell'ictus. Questa scoperta amplia significativamente le potenziali applicazioni terapeutiche degli inibitori di SARM1, già in fase di sviluppo clinico.

I ricercatori hanno utilizzato molteplici approcci sperimentali, trattando neuroni di topo con diversi agenti che danneggiano il DNA, tra cui farmaci chemioterapici e tossine di laboratorio. Hanno riscontrato che il danno al DNA attiva PARP1, un enzima che consuma NAD+ (una molecola di energia cellulare essenziale). Questo esaurimento di NAD+ crea le condizioni per l'attivazione di SARM1, che a sua volta distrugge rapidamente il NAD+ rimanente e innesca una cascata di distruzione cellulare.

La scoperta fondamentale è stata dimostrare che SARM1 è necessario per gli eventi caratteristici della Parthanatos, tra cui la disfunzione mitocondriale, la traslocazione nucleare della proteina pro-apoptotica AIF e, in ultima analisi, la morte cellulare stessa. Quando i ricercatori hanno eliminato SARM1 o utilizzato inibitori di SARM1, i neuroni sono risultati completamente protetti dalla morte indotta dal danno al DNA. La protezione si è rivelata efficace quanto il blocco diretto di PARP1, stabilendo così SARM1 come componente essenziale a valle di questa via di morte cellulare.

La rilevanza clinica va oltre i modelli di laboratorio. Il team ha dimostrato che i motoneuroni con mutazioni FUS associate alla SLA, che presentano un difetto nella riparazione del DNA, erano ipersensibili al danno del DNA attraverso un'aumentata attività di SARM1. L'inibizione di SARM1 ha permesso il completo recupero di questi neuroni vulnerabili. Inoltre, SARM1 ha mediato la tossicità dell'MPP+, un modello del morbo di Parkinson, e dell'eccitotossicità da glutammato, un meccanismo coinvolto nell'ictus e in altri traumi cerebrali acuti.

Questa ricerca è particolarmente promettente perché gli inibitori di SARM1 sono già in sperimentazione clinica con profili di sicurezza apparentemente favorevoli — la delezione di SARM1 non causa problemi di salute evidenti negli animali. L'identificazione di SARM1 come nodo centrale nella Parthanatos suggerisce che questi farmaci potrebbero potenzialmente trattare una gamma molto più ampia di condizioni neurodegenerative rispetto a quanto originariamente previsto, offrendo speranza per malattie che attualmente non dispongono di trattamenti efficaci.