La schizofrenia e la demenza condividono radici genetiche in un punto vulnerabile del cervello

Schizofrenia e malattia di Alzheimer sono state a lungo osservate co-occorrere con frequenza superiore al caso — le persone con schizofrenia presentano un rischio elevato di demenza, e sintomi psicotici compaiono in molti pazienti affetti da demenza. Ciò ha sollevato la questione se fattori genetici condivisi siano alla base di entrambe le condizioni e, in caso affermativo, quali meccanismi biologici siano coinvolti.

I ricercatori hanno condotto un'analisi genomica cross-trait su larga scala utilizzando le statistiche riassuntive di genome-wide association study per la schizofrenia (53.386 casi, 77.258 controlli) e per la malattia di Alzheimer e le demenze correlate (111.326 casi, 677.663 controlli). Sono stati applicati molteplici metodi analitici, tra cui la correlazione genetica locale, l'analisi del tasso di falsa scoperta congiunto (conjunctional false discovery rate), l'associazione a livello del trascrittoma (transcriptome-wide association), la colocalizzazione e la randomizzazione mendeliana, per mappare sistematicamente l'architettura genetica condivisa.

Lo studio ha identificato 39 loci genomici associati congiuntamente a entrambe le condizioni e 15 geni ad alta affidabilità costantemente prioritizzati attraverso molteplici approcci analitici. Le analisi dei pathway hanno implicato la segnalazione sinaptica, la crescita assonale e l'organizzazione presinaptica. Il locus sul cromosoma 16p11.2 è emerso come la regione condivisa più significativa, con quattro geni prioritizzati — INO80E, YPEL3, SLX1B e TMEM219 — che mostrano differenze di espressione specifiche per stadio nell'infanzia e nell'età adulta. Una variante principale in questo locus è risultata associata al contrasto corticale grigio-bianco nei dati di neuroimaging, suggerendo un meccanismo correlato alla mielinizzazione che collega neurosviluppo e neurodegenerazione.

Le analisi di randomizzazione mendeliana bidirezionale hanno supportato un modesto effetto direzionale: la predisposizione genetica alla schizofrenia aumenta il rischio di demenza, mentre la predisposizione genetica alla demenza non sembra aumentare il rischio di schizofrenia. Questa asimmetria indica un'origine del neurosviluppo che potrebbe predisporre a una maggiore vulnerabilità cerebrale nella vita adulta avanzata.

Questi risultati hanno implicazioni per la comprensione del rischio di demenza nelle popolazioni psichiatriche e per l'identificazione di bersagli biologici condivisi. I clinici che monitorano le traiettorie cognitive nei pazienti con schizofrenia potrebbero trovare sempre più rilevanti i biomarcatori genetici e di neuroimaging a livello di 16p11.2. I limiti includono la dipendenza dalle statistiche riassuntive di GWAS piuttosto che da dati a livello individuale, e il fatto che i meccanismi causali richiedono validazione sperimentale.